根據(jù)美國藥典（USP）定義，多肽藥物指在不考慮工藝的條件下，氨基酸數(shù)目≤40屬于多肽藥物；當(dāng)采用化學(xué)合成方法制備時，其多肽藥物指氨基酸數(shù)目<100。多肽類藥物的制備目前主要有化學(xué)合成、基因重組和從動植物中提取三種方法，其中固相多肽合成技術(shù)的產(chǎn)生推動了多肽藥物的發(fā)展。多肽藥物在合成和儲存的過程中，容易形成結(jié)構(gòu)相關(guān)雜質(zhì)，雜質(zhì)的類型主要分為兩類，一類為固相合成工藝相關(guān)的雜質(zhì)，如氨基酸的丟失、氨基酸插入、保護(hù)基殘留、氧化/還原以及殘留溶劑、試劑、無機(jī)雜質(zhì)等；另一類來源多肽的降解，如β-消除反應(yīng)、焦谷氨酸和琥珀酰亞胺的形成。許多結(jié)構(gòu)相關(guān)雜質(zhì)不但沒有藥物療效，反而具有一定的毒副作用。歐盟藥典規(guī)定需對含量在0.5%以上的相關(guān)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)進(jìn)行定性分析，對含量在1%以上的結(jié)構(gòu)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定量分析并考察其毒副作用，美國藥典也有類似規(guī)定[1][2]，因此在多肽藥物開發(fā)階段控制雜質(zhì)的性質(zhì)及含量至關(guān)重要。

胸腺法新是化學(xué)合成的由28個氨基酸組成的多肽，相對分子質(zhì)量3108.28。注射用胸腺法新是胸腺法新加適量賦形劑制成的無菌凍干粉針，主要用于治療慢性乙肝、丙肝，也可與其他藥物聯(lián)用治療腫瘤、免疫缺陷等疾病。目前胸腺法新的合成方法主要為固相合成多肽法，合成步驟煩瑣，易產(chǎn)生與胸腺法新結(jié)構(gòu)類似的雜質(zhì)。2015版中國藥典采用LC-UV主成分自身對照法對單個雜質(zhì)和雜質(zhì)總量進(jìn)行了規(guī)定，當(dāng)相關(guān)的雜質(zhì)高于0.1%時需要體現(xiàn)，高于0.5%時需要進(jìn)行雜質(zhì)鑒定，高于1%時則需要對雜質(zhì)定量，總雜質(zhì)的含量要小于5%。液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)因其快速、高靈敏度和高專屬性的分析能力，已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于藥物雜質(zhì)鑒定，但藥典LC方法中流動相為硫酸銨緩沖液乙腈條件，硫酸銨緩沖液與質(zhì)譜不兼容，因此當(dāng)進(jìn)行雜質(zhì)鑒定時，傳統(tǒng)方法需對目標(biāo)雜質(zhì)峰進(jìn)行收集、富集、除鹽、旋干再鑒定，過程繁瑣、且增加了雜質(zhì)成分降解等不確定影響因素[2]。

本篇利用賽默飛特色的雙三元液相色譜在線多組分中心切割二維除鹽方法，可實(shí)現(xiàn)一次進(jìn)樣同時完成多組分除鹽的目的，電霧式檢測器（CAD）作為一種通用型檢測器可輔助建立除鹽方法，評價(jià)除鹽效果。在確定了二維除鹽條件后，利用Orbitrap高分辨質(zhì)譜的高分辨率、出色的靈敏度、高質(zhì)量精度等優(yōu)勢性能，實(shí)現(xiàn)對未知雜質(zhì)組分的快速鑒定。大大的提升了樣品的穩(wěn)定性和分析效率，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果為多肽藥物的質(zhì)量評價(jià)提供重要參考，同時為其純化工藝和儲存條件的優(yōu)化提供重要的指導(dǎo)。

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