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干貨分享|眼科藥物研究的實驗動物選擇
檢測樣品:眼科藥物
檢測項目:眼科藥物研究的實驗動物選擇
方案概述:“小眼睛,大世界”,眼是人類感官中最重要的器官,是采集信息的最重要的窗口。眼睛雖小,細(xì)分的疾病卻很多,有些眼科疾病可能會造成失明。我國是眼科疾病的高發(fā)區(qū),常見眼疾包括屈光不正(如近視、遠(yuǎn)視、老花眼及散光)、結(jié)膜炎、干眼癥、白內(nèi)障、瞼緣炎、視網(wǎng)膜疾病、斜視、弱視、青光眼及葡萄膜炎等。
“小眼睛,大世界”,眼是人類感官中最重要的器官,是采集信息的最重要的窗口。眼睛雖小,細(xì)分的疾病卻很多,有些眼科疾病可能會造成失明。我國是眼科疾病的高發(fā)區(qū),常見眼疾包括屈光不正(如近視、遠(yuǎn)視、老花眼及散光)、結(jié)膜炎、干眼癥、白內(nèi)障、瞼緣炎、視網(wǎng)膜疾病、斜視、弱視、青光眼及葡萄膜炎等。其中,白內(nèi)障是致盲的首要病因,在60歲以上的人群中發(fā)病率高達(dá)80%~90%;非致盲類疾病中屈光不正正逐漸成為社會日益關(guān)注的焦點問題,20歲以下人群近視率接近70%,且還在進(jìn)一步增加。隨著國民健康意識的提升,除了“看得見”,“看的清、看的舒服”已成為剛需,越來越多的新創(chuàng)企業(yè)和生物公司也加入到了眼科藥的研發(fā)行列,眼科藥物開發(fā)正面臨大的機遇。但是,眼是一個十分復(fù)雜的器官,有著特殊的生理結(jié)構(gòu)和屏障系統(tǒng),外源藥物很難進(jìn)入眼內(nèi)靶組織發(fā)揮藥效,這給眼科藥物開發(fā)帶來了挑戰(zhàn)。
1 眼的結(jié)構(gòu)
眼由眼球壁和內(nèi)容物構(gòu)成。眼球壁由三層組織構(gòu)成,外層為纖維膜(包括眼前部透明的角膜、后部白色的鞏膜及中間起連接作用的角膜緣),中層為葡萄膜(由虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜組成),內(nèi)層為視網(wǎng)膜。眼內(nèi)容物包括房水、晶狀體和玻璃體,與角膜了一起構(gòu)成眼的屈光系統(tǒng)。其中晶狀體是眼內(nèi)重要的透明實體組織,它位于虹膜后、玻璃體前,被晶狀體懸韌帶固定于睫狀體之前。晶狀體之前的眼結(jié)構(gòu)稱為眼前段,約占眼球的1/3,由角膜、結(jié)膜、虹膜、睫狀體、晶狀體和房水組成;晶狀體之后的眼結(jié)構(gòu)為眼后段,約占眼的2/3,由鞏膜、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜及充滿玻璃體液的玻璃體組成。
圖1 眼的解剖結(jié)構(gòu)(來源:擺度圖片)
眼還具有特殊的屏障系統(tǒng),可選擇性的控制內(nèi)、外源性物質(zhì)的通透性,具有維持眼內(nèi)環(huán)境平衡的作用。眼屏障系統(tǒng)分為靜態(tài)屏障和動態(tài)屏障。靜態(tài)屏障包括:角膜屏障、血-房水屏障(BAB)、血-視網(wǎng)膜屏障(BRB),一般將BAB和BRB統(tǒng)稱為血-眼屏障。動態(tài)屏障包括結(jié)膜和脈絡(luò)膜的血液/淋巴液循環(huán),淚液、房水的引流和周轉(zhuǎn)等,這是局部外用藥物眼內(nèi)生物利用度低的重要原因之一。此外,眼組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的外排轉(zhuǎn)運體,如P-糖蛋白、多耐藥蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等,對藥物吸收也是一種重要屏障。
2 試驗動物選擇
新藥開發(fā)過程中一般都要開展人體藥代動力學(xué)研究,但對于眼科藥物,連續(xù)從人體眼組織采集樣品進(jìn)行生物分析,既不符合倫理也不可行,常采用動物眼組織分布研究來外推或替代人眼藥代動力學(xué)研究。兔、猴和人具有相似的眼解剖結(jié)構(gòu),是眼藥代動力學(xué)研究最常采用的動物。由于兔易獲得、成本低,小分子藥物常采用兔開展藥代動力學(xué)研究;大分子藥物受免疫原性及嚴(yán)重炎癥反應(yīng)影響,常采用猴開展藥代動力學(xué)研究。
由于動物和人存在種屬差異,任何動物模型都不可能*模擬藥物在人體內(nèi)的作用,建議采用多種模型組合驗證藥物的療效。眼部用藥藥效學(xué)試驗關(guān)鍵是選擇合適的動物模型和藥效學(xué)指標(biāo),證明藥物在靶組織中達(dá)到有效的治療濃度。動物模型應(yīng)關(guān)注與人體的相關(guān)性和局限性,包括:(1)動物眼部解剖和生理結(jié)構(gòu)與人的相似性和差異性;(2)與人疾病的病理生理學(xué)的相似性和差異性,包括發(fā)病機制、疾病進(jìn)程和臨床表現(xiàn)等方面;(3)藥物與人和動物靶點結(jié)合和占位的差異;(4)藥物在動物和人體藥代動力學(xué)方面的差異,如蛋白結(jié)合率、黑色素結(jié)合率差異等。選擇的藥效學(xué)指標(biāo)應(yīng)能夠較好的測定及預(yù)測藥物的療效,盡量涵蓋一些臨床試驗不能監(jiān)測的指標(biāo),如病理學(xué)指標(biāo)等。
表1 眼科給藥選擇實驗動物的優(yōu)缺點比較
來源:孫云霞, 李和平, 廖琴. 眼部給藥的非臨床安全性評價實踐與挑戰(zhàn)[J]. 中南藥學(xué), 2018, 16(10):6.
3 IPHASE產(chǎn)品
IPHASE根據(jù)眼科藥物研發(fā)的需求,篩選出了符合試驗要求的各種空白基質(zhì),為試驗的順利進(jìn)行提供了保障。
l 種類齊全,有完善的供應(yīng)商體系,可覆蓋各種動物種屬
l 有實驗動物中心,具備大小動物實驗動物使用許可證,SPF級屏障環(huán)境及普通環(huán)境
l 有經(jīng)驗豐富的實驗動物專家,可定制化采集客戶所需空白基質(zhì)
l 完善的質(zhì)量控制系統(tǒng),產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,產(chǎn)量充足,溯源性好
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