近日，新加坡國立大學(xué)陳宇彤博士在《International Journal of Bioprinting》（IJB）上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于3D打印智能化藥物遞送系統(tǒng)的研究成果。文中提到，在納米羥基磷灰石（n-HA）等生物材料的制備過程中，高效的納米化研磨工藝至關(guān)重要。
譯文：
將0.116 mol四水合硝酸鈣[Ca(NO?)?·4H?O]與0.1 mol磷酸氫二銨[(NH?)?HPO?]溶于200 mL蒸餾水中，充分混合并攪拌30分鐘。隨后在持續(xù)攪拌下將磷酸氫二銨溶液緩慢滴加至上述溶液中，于25°C條件下反應(yīng)1小時(shí)。通過持續(xù)滴加氨水將溶液pH值維持在11，在恒溫恒pH條件下繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后對(duì)混合液進(jìn)行真空抽濾，濾餅經(jīng)蒸餾水多次洗滌以去除反應(yīng)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。將濾餅置于90℃烘箱中干燥12小時(shí)，所得粉末置于馬弗爐（Carbolite Gero, CWF1200）在 800?°C 燒結(jié) 2 小時(shí) 的主要目的是對(duì)反應(yīng)生成的沉淀產(chǎn)物（經(jīng)干燥的半成品）進(jìn)行高溫?zé)Y(jié)處理，以獲得晶化良好、雜質(zhì)少、性能穩(wěn)定的納米羥基磷灰石（n-HA）粉末。粉末經(jīng)行星式球磨機(jī)（Retsch, PM200）研磨4小時(shí)，再用臼式研磨機(jī)（Retsch, RM200）研磨30分鐘
上述論文中采用了行星式球磨儀進(jìn)行干磨，長時(shí)間處理會(huì)導(dǎo)致樣品團(tuán)聚結(jié)塊，很難磨到亞微米和以下的細(xì)度，后續(xù)還需要用其他研磨儀例如臼式研磨儀RM200進(jìn)行溫和地研磨分散，相當(dāng)于再多了一段處理工序。由于后續(xù)還需要馬弗爐高溫?zé)Y(jié)，所以對(duì)于樣品研磨后保持的生物活性就沒有那么關(guān)注，也是一種可行與成本較少的使用方法。否則研磨過程中瞬時(shí)摩擦產(chǎn)生的熱量及研磨體系內(nèi)部持續(xù)的溫度升高，不僅會(huì)消耗部分生物材料，還將破壞生物材料本身的生物活性。
納米材料的制備方法很多，不同材料選擇的制備方法也不同，總體可分為物理方法和化學(xué)方法，這些方法在制備納米顆粒時(shí)多數(shù)需要對(duì)材料進(jìn)行加熱，甚至是高溫高壓處理，適用于金屬、陶瓷等無機(jī)物的納米化。而脫鈣骨基質(zhì)屬于天然生物材料，其納米化研磨需在低溫條件下進(jìn)行。
傳統(tǒng)的行星式球磨法在長時(shí)間干磨過程中，易導(dǎo)致樣品團(tuán)聚、結(jié)塊，難以達(dá)到亞微米級(jí)以下的細(xì)度，且后續(xù)仍需額外工序進(jìn)行分散處理。更值得注意的是，研磨過程中產(chǎn)生的瞬時(shí)摩擦熱和持續(xù)升溫，不僅會(huì)消耗部分生物材料，還可能破壞其生物活性，尤其對(duì)熱敏感的生物材料（如脫鈣骨基質(zhì)）而言，這是一大挑戰(zhàn)。
為解決這一難題，更為推薦使用CryoMill全自動(dòng)冷凍球磨儀與E-Max全自動(dòng)低溫高能球磨儀相結(jié)合的創(chuàng)新研磨方案。該方案僅需25分鐘即可完成納米化研磨，效率較傳統(tǒng)方法提升25倍以上！
CryoMill
全自動(dòng)冷凍球磨儀
CryoMill全自動(dòng)冷凍球磨儀的研磨罐是在水平方向上進(jìn)行徑向振動(dòng)，研磨球的慣性帶動(dòng)它們以高能量撞擊位于弧形內(nèi)表面的樣品材料，從而達(dá)到粉碎效果，在研磨過程中液氮的加入和補(bǔ)充由程序(自動(dòng))控制，密閉進(jìn)行，增加了安全性，避免了手動(dòng)操作的危險(xiǎn)，旋蓋式研磨罐使用方便，能有效防止樣品的溢漏及損耗，初步研磨5 min可使脫鈣骨基質(zhì)粒度穩(wěn)定的維持在65 μm左右。
脫鈣骨基質(zhì)初步研磨后粒度檢測及二次研磨后大體性狀圖注：圖中A 為CryoMill 全自動(dòng)冷凍研磨儀初步研磨2 min 后，脫鈣骨基質(zhì)變?yōu)榈S色粗糙纖維狀粉末；B 為初步研磨5 min 后，可見粉末形態(tài)明顯細(xì)膩且變?yōu)榘咨?；C 為初步研磨5 min 后CAMSIZER 分析儀粒度檢測結(jié)果，可見脫鈣骨基質(zhì)粒度峰值80%集中于65 μm；D 為E-Max 全自動(dòng)低溫高能球磨儀研磨后得到的乳白色脫鈣骨基質(zhì)漿液。
E-Max
高能水冷球磨
E-Max高能水冷球磨儀的創(chuàng)新研磨方式綜合了3種不同研磨儀的優(yōu)勢：高頻撞擊(混合球磨儀)、強(qiáng)力摩擦(振動(dòng)盤式研磨儀)和可控研磨罐圓周運(yùn)動(dòng)(行星式球磨儀)，研磨罐的運(yùn)動(dòng)結(jié)合橢圓造型，雙罐分離安裝，同向圓周轉(zhuǎn)動(dòng)而無需改變罐體方向；研磨過程中創(chuàng)新的循環(huán)水冷卻系統(tǒng)能避免高速運(yùn)行研磨過程產(chǎn)生的熱量影響樣品；罐體的特殊幾何結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)方式的協(xié)同作用，導(dǎo)致研磨球間摩擦力增強(qiáng)，增加研磨球在罐體圓角處的撞擊力，可顯著縮短研磨時(shí)間和集中顆粒的細(xì)度分布區(qū)間，與單純的干法研磨粉相比，材料的納米化研磨結(jié)果更確切、材料粒度分布均勻性更高。
納米脫鈣骨基質(zhì)的掃描電鏡觀察結(jié)果圖注：B 為A(×3 000)的局部放大(×5 000)，C為B 局部放大(×30 000)，D 為C 的局部放大(×50 000)；納米脫鈣骨基質(zhì)底層致密，表面充滿不規(guī)則納米顆粒，顆粒大小不均勻，直徑20-50 nm，納米顆粒相互團(tuán)聚，表面密布納米級(jí)別凹槽，內(nèi)部形成較多微米級(jí)別孔隙結(jié)構(gòu)，孔隙大小不一，互相聯(lián)通。
脫鈣骨基質(zhì)經(jīng)納米化研磨后凍干后，掃面電鏡觀察顯示其底層致密，表面充滿不規(guī)則納米顆粒，顆粒直徑20-50 nm，納米顆粒相互團(tuán)聚，表面密布納米級(jí)別凹槽，內(nèi)部形成大量相互連通的微米級(jí)別孔隙，其微觀結(jié)構(gòu)符合納米生物材料范疇。研究表明豐富的多孔結(jié)構(gòu)有利于營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的吸收與傳遞，促進(jìn)細(xì)胞生長及骨組織重建，且內(nèi)部孔隙大小不均勻的支架材料比單一孔徑大小的支架更有利于骨的修復(fù)與重建。
綜上所述，研究通過CryoMill和E-Max兩種不同的研磨儀改良了納米脫鈣骨基質(zhì)的制備工藝，研磨效率高，研磨結(jié)果確切，材料粒度分布均勻，復(fù)合符合納米材料范疇，理論上有利于細(xì)胞的生長及骨組織重建，是一種具有極大應(yīng)用潛力的骨組織工程生物材料，具有廣闊的研究前景和開發(fā)價(jià)值，但其生物活性和成骨性能還需要在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步探討。
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