來自中國科學院生物物理研究所、深圳華大基因研究院等單位的科研人員對161株結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，簡稱結核桿菌）進行了全基因組測序及系統(tǒng)分析。研究發(fā)現(xiàn)在抗結核桿菌藥物的壓力之下，結核桿菌基因組中產(chǎn)生了一批新基因及突變，來應對這個嚴峻的“生存形勢”。本研究建立了一個近乎完整的結核桿菌耐藥相關基因庫，為結核桿菌耐藥性發(fā)生機理及相關藥物研究提供了新思路。研究結果于9月1日在《自然•遺傳學》雜志上在線發(fā)表。

肺結核是一種由結核桿菌引發(fā)的慢性呼吸道傳染病，約有三分之一的人群感染了結核桿菌。我國的結核發(fā)病率位居*二，耐多藥率為5.7%，高于世界平均水平（5.3%），其中在耐多藥（MDR）肺結核患者中，約8%為重度耐藥患者，即具有廣泛耐藥性（XDR）。MDR和XDR結核桿菌的廣泛出現(xiàn)使肺結核越來越難以治愈。結核桿菌耐藥機制成為結核病研究中的熱點和難點。

在本研究中，科研人員對來自中國 12 個省份的 161 株結核桿菌（包括 44 株敏感菌，94 株多重耐藥菌，23 株廣泛耐藥菌）進行了基因組測序及分析。通過與H37Rv結核桿菌基因組比較，建立了全基因組范圍內(nèi)的系統(tǒng)發(fā)生樹。研究發(fā)現(xiàn)，這些耐藥株大部分都來源于第二、四譜系，其中第二譜系的菌株主要來源于東亞，第四譜系的菌株主要來源于歐洲、南北美洲以及非洲。通過比對發(fā)現(xiàn)第二、四譜系中都存在著大量SNPs突變。

在排除譜系相關的SNPs突變后，研究人員對多重耐藥菌株、廣泛耐藥菌株和藥物敏感型菌株基因組進行了比較，共發(fā)現(xiàn)了72個新基因、28個基因間隔區(qū)、11個非同義SNPs和10個與耐藥相關的IGR SNPs。這些結果的發(fā)現(xiàn)為揭開結核桿菌耐藥機制的謎底奠定了堅實的基礎，也對于新藥物的開發(fā)和新療法的發(fā)展提供了數(shù)據(jù)支持。

此外，結核桿菌的耐藥機制比科研人員所預期的要復雜的多，研究者在比對菌株間非同義SNPs與同義SNPs的比值（dN/dS）時發(fā)現(xiàn)，抗結核藥物對結核桿菌起到了一定的正向選擇作用，會使得結核桿菌產(chǎn)生更多的抗藥性突變并保存下來。本發(fā)現(xiàn)不僅可以指導將來結核桿菌耐藥機制的研究工作，還為其它細菌耐藥機制及抗生素的研究工作提供了寶貴的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗。

華大基因該項目負責人栗東芳指出：“結核桿菌是一個危害嚴重的病原體，每年都有成百上千萬的人深受其害。結核桿菌的耐藥性問題在世界范圍內(nèi)普遍存在，在中國尤為嚴重。因此，我們希望此次研究成果能為結核桿菌的耐藥性研究提供一些新的方法和思路。”