來自第二軍醫(yī)大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種癌胚胎非編碼RNA通過穩(wěn)定NOP2促進了肝癌細胞增殖以及獲得干細胞樣特性。這項研究已被在肝臟疾病雜志Hepatology（影響因子12.003）接受并在線發(fā)布。
第二軍醫(yī)大學(xué)的孫樹漢（Shu-Han Sun）教授、李文（Wen Li）副教授以及李文林（Wen-Lin Li）副教授是這篇論文的共同通訊作者。孫樹漢教授的主要研究方向為分子遺傳學(xué)研究。李文副教授長期從事婦產(chǎn)科臨床和科研工作，對婦產(chǎn)科常見病和疑難病的診治具有較為豐富的經(jīng)驗。李文林副教授目前則主要從事胚胎干細胞和成體干細胞的自我更新和定向分化研究。
長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一組不具有編碼蛋白功能的RNA轉(zhuǎn)錄本，其長度＞200nt。曾一度被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄本的“噪音”，不具備生物學(xué)功能。然而，近幾年來科學(xué)家們研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA參與了生命周期每一階段發(fā)生相關(guān)基因的調(diào)控，同時一旦異常表達可能導(dǎo)致體內(nèi)生物學(xué)功能的紊亂，進而引發(fā)疾病甚至癌癥（延伸閱讀：曹雪濤院士Science揭示重要非編碼RNA  ）。關(guān)于lncRNAs在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的作用已成為了腫瘤研究中一個全新的熱點。
原發(fā)性肝細胞癌是我國常見的惡性腫瘤，其發(fā)病機制復(fù)雜，病情發(fā)展迅速，預(yù)后差、病死率高。*每年大約新發(fā)病56.4萬例，死亡54.9萬例，而中國是肝癌發(fā)病率zui高的國家。由于肝癌的早期診斷、治療以及相關(guān)基礎(chǔ)研究的發(fā)展，其術(shù)后生存率已有一定的提高，但整體治療效果仍難達到預(yù)期目標(biāo)，5年總生存率不足5%。臨床診療中存在的早期診斷難、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、治療缺乏針對性及治療手段少等難點問題仍未有很大進展，這主要還是由于人們對于肝癌發(fā)生與發(fā)展的分子機制了解不夠深入，尚缺少有效的治療策略。
既往的研究主要集中在解析蛋白編碼基因在肝癌中的作用，而忽略了存在于人類基因組中具有重要調(diào)控作用的非編碼RNA在肝癌發(fā)生、發(fā)展及演變中的功能與機制研究。近年來一些研究揭示，lncRNAs可參與表觀遺傳修飾，在肝癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。此外，lncRNAs還可誘導(dǎo)肝癌對化療藥物產(chǎn)生耐藥導(dǎo)致化療失敗，給肝癌的治療帶來較大困難。
在這篇新文章中，研究人員檢測了小鼠胎肝和成體肝臟中l(wèi)ncRNAs的表達譜，鑒別出了許多胎肝lncRNAs。他們發(fā)現(xiàn)其中一個叫做lncRNA-mPvt1的癌胚胎RNA促進了細胞增殖、細胞周期以及小鼠細胞表現(xiàn)一些干細胞樣的特性。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)人類lncRNA-hPVT1在肝癌組織中上調(diào)，lncRNA-hPVT1表達水平較高的患者臨床預(yù)后不良。
通過功能獲得和功能喪失實驗，研究人員在體內(nèi)外證實了lncRNA-hPVT1對于肝癌細胞增殖、細胞周期及干細胞樣特性的影響。并且，mRNA表達譜數(shù)據(jù)顯示lncRNA-hPVT1上調(diào)了SMMC-7721細胞中的一系列的細胞周期基因。
通過RNA pulldown實驗和質(zhì)譜實驗，研究人員鑒別出NOP2作為一種RNA結(jié)合蛋白可與lncRNA-hPVT1相結(jié)合。他們證實lncRNA-hPVT1通過增加NOP2蛋白的穩(wěn)定性上調(diào)了NOP2，且lncRNA-hPVT1的功能依賴于NOP2的存在。
新研究證實了在早期肝臟發(fā)育過程中許多的lncRNAs表達上調(diào)，可以利用胎肝來尋找肝癌的一些新診斷標(biāo)志物。LncRNA-hPVT1通過穩(wěn)定NOP2蛋白促進了肝癌細胞增殖、細胞周期以及獲得一些干細胞樣特性。調(diào)控lncRNA-hPVT1/NOP2信號通路有可能對肝癌治療產(chǎn)生有利影響。