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*開發(fā)出免疫躲避的人類胰島樣細(xì)胞簇
最近更新時間：2020-9-18
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據(jù)估計，1型糖尿病影響了160萬美國人，每年花費144億美元。在一項新的研究中，來自美國沙克生物學(xué)研究所的研究人員在追求安全有效的1型糖尿病治療方法方面取得了重大進展。通過使用干細(xì)胞技術(shù)，他們*產(chǎn)生了能夠躲避免疫系統(tǒng)的人類胰島素分泌胰腺細(xì)胞簇。這些“免疫躲避（immune shielded）”細(xì)胞簇移植到體內(nèi)后，無需免疫抑制藥物就能控制血糖。
沙克生物學(xué)研究所的Ronald Evans教授說，“大多數(shù)1型糖尿病患者都是兒童和青少年。這是一種歷*很難用藥物控制的疾病。我們希望再生醫(yī)學(xué)與免疫躲避相結(jié)合，通過用實驗室生成的人類胰島樣細(xì)胞簇（islet-like cell cluster）取代受損細(xì)胞，按需產(chǎn)生正常數(shù)量的胰島素，就可以在這個領(lǐng)域真正發(fā)揮作用。”
1型糖尿病是一種具有挑戰(zhàn)性的終身疾病，即使是使用自動化設(shè)備輸送胰島素來調(diào)節(jié)血糖，也很難控制。移植來自供者組織的胰島---制造胰島素和其他激素的細(xì)胞簇---可以提供治愈的方法，但需要患者終身服用免疫抑制藥物，這就存在嚴(yán)重風(fēng)險。幾十年來，科學(xué)家們一直在尋找一種更好的方法來補充丟失的胰腺細(xì)胞。根據(jù)Evans實驗室的說法，如今，像這樣的胰島素分泌細(xì)胞的無器械移植使我們離治愈這種疾病更近了一步。
在之前的一項研究中，Evans實驗室克服了這個領(lǐng)域的一個障礙：由干細(xì)胞產(chǎn)生的β樣細(xì)胞（beta-like cell）產(chǎn)生了胰島素，但沒有功能。Evans表示，這些細(xì)胞沒有釋放胰島素來應(yīng)對葡萄糖，這是因為它們動力不足。他的團隊發(fā)現(xiàn)了一個名為ERR-gamma的基因開關(guān)，當(dāng)開啟時，它就會給這些細(xì)胞“渦輪增壓（turbo-charge）”。
論文共同作者、沙克生物學(xué)研究所高級科學(xué)家Michael Downes說，“當(dāng)我們添加ERR-gamma時，這些細(xì)胞就有了它們完成工作所需的能量。這些細(xì)胞是健康和健壯的，當(dāng)它們感受到高葡萄糖水平時，可以提供胰島素。”
這項新研究的一個關(guān)鍵部分是開發(fā)一種在近似人類胰腺的三維環(huán)境中生長β樣細(xì)胞的方法。這使得這些細(xì)胞具有類似胰島的特性。重要的是，該團隊發(fā)現(xiàn)一種名為WNT4的蛋白能夠開啟ERR-gamma驅(qū)動的成熟開關(guān)。這種步驟組合產(chǎn)生了模擬人類胰島的功能性細(xì)胞簇：所謂的人類胰島類器官（human islet-like organoid, HILO）。
接下來，該團隊解決了免疫排斥的復(fù)雜問題。正常的組織移植需要終身的免疫抑制療法，以保護該組織不被免疫系統(tǒng)攻擊；然而這些療法也增加了感染的風(fēng)險。受癌癥免疫治療藥物成功的啟發(fā)，該團隊初發(fā)現(xiàn)檢查點蛋白PD-L1可以保護移植細(xì)胞。作者Eiji Yoshihara說，“通過表達作為免疫阻斷劑起作用的PD-L1，移植的器官細(xì)胞能夠躲避免疫系統(tǒng)。”
隨后，Yoshihara開發(fā)了一種用干擾素γ短時間誘導(dǎo)HILO中PD-L1表達的方法。當(dāng)移植到糖尿病小鼠體內(nèi)時，這些免疫躲避的HILO為具有健康免疫系統(tǒng)的糖尿病小鼠提供了持續(xù)的血糖控制。
Downes解釋說，“這是研究表明你可以在沒有基因操作的情況下保護HILO免受免疫系統(tǒng)的影響。如果我們能夠?qū)⑺_發(fā)為一種療法，那么患者將不需要服用免疫抑制藥物。”
在將這個系統(tǒng)推進到臨床試驗之前，還需要開展更多的研究。這種移植的類器官需要在小鼠身上進行更長時間的測試，以確認(rèn)它的效果是持久的。還需要開展更多的研究工作，以確保它們在人類身上也能安全使用。Evans總結(jié)道，“如今我們有了一種產(chǎn)品，它有可能在患者身上使用，有可能在不需要任何設(shè)備的情況下在患者身上使用。”