聯(lián)系電話
翌圣生物科技（上海）股份有限公司
初級會員·13年
- 聯(lián)系人：
- 曹女士
- 電話：
- 400-6111-883
- 手機(jī)：
- 售后：
- 4006-111-883
- 傳真：
- 86-21-34615995
- 地址：
- 上海市浦東新區(qū)天雄路166弄1號3樓
- 網(wǎng)址：
- www.yeasen.com
掃一掃訪問手機(jī)商鋪
腫瘤壞死因子-TNF超家族
一、TNF超家族
1975年Carswell等人發(fā)現(xiàn)在接種BCG的小鼠中注射LPS后，血清中得到一種可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，但對正常細(xì)胞沒有明顯的細(xì)胞毒性的細(xì)胞因子，稱之為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）。十年后Shalaby把巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF稱為TNF-a，又名惡質(zhì)素，另T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素（LT）稱為TNF-β。
目前發(fā)現(xiàn)的TNF超家族蛋白（TNFSF）配體19種和受體29種。主要由免疫細(xì)胞表達(dá)，包括TNF、CD40L、TNFSF13B等，生物學(xué)功能涉及免疫調(diào)節(jié)、凋亡、炎癥、感染性休克，并與腫瘤、癌癥等眾多疾病密切相關(guān)。
表1：人腫瘤壞死因子TNF家族配體與表達(dá)譜
名 | 配體 | 表達(dá)細(xì)胞 |
TNFSF1 | TNF-β，LT-α | NK,T,B |
TNFSF2 | TNF-α | 巨噬細(xì)胞，NK,T,B |
TNFSF3 | LT-β | 活化的CD4+T細(xì)胞，T,DC,NK |
TNFSF4 | OX40L(CD252) | B,T,DC,內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞 |
TNFSF5 | CD40L(CD154) | 活化的CD4+T細(xì)胞，肥大細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，NK |
TNFSF6 | FasL(CD95L，Apo1L) | 活化的脾細(xì)胞，胸腺細(xì)胞，非淋巴組織，NK |
TNFSF7 | CD27L(CD70) | NK,T,B,肥大細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，胸腺上皮細(xì)胞 |
TNFSF8 | CD30L(CD153) | 活化的T，B,單核細(xì)胞，粒細(xì)胞，髓質(zhì)胸腺上皮細(xì)胞 |
TNFSF9 | 4-1BBL | APC細(xì)胞（B,DC,巨噬），肥大細(xì)胞 |
TNFSF10 | TRAIL(Apo2L) | DC,NK,T |
TNFSF11 | RANKL(TRANCE，OPGL, ODF) | T,胸腺，淋巴結(jié) |
TNFSF12 | TWEAK(Apo3L) | 單核細(xì)胞 |
TNFSF12-TNFSF13 | TWE-PRIL | 腎小管細(xì)胞 |
TNFSF13 | APRIL(TALL-2,TRDL-1) | 巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞 |
TNFSF13B | BAFF | 單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞 |
TNFSF14 | LIGHT,CD258 | 淋巴細(xì)胞 |
TNFSF15 | TL1A | 內(nèi)皮細(xì)胞 |
TNFSF18 | GITRL,TL6 | 內(nèi)皮細(xì)胞 |
EDA | ED1 | 外胚層細(xì)胞 |
表2：人腫瘤壞死因子TNF家族受體與表達(dá)譜
名 | 受體 | 表達(dá)細(xì)胞 |
TNFRSF1A | TNFR1(DR1) | 造血和免疫細(xì)胞 |
TNFRSF1B | TNFR2 | 免疫和內(nèi)皮細(xì)胞 |
TNFRSF3 | LT-βR | NK,CD4+和CD8+T細(xì)胞 |
TNFRSF4 | OX40(CD134) | 活化的CD4+T細(xì)胞，中性粒細(xì)胞 |
TNFRSF5 | CD40 | B,DC，單核細(xì)胞，胸腺上皮，Reed-Sternberg細(xì)胞 |
TNFRSF6 | Fas（CD95，Apol，DR2） | 上皮細(xì)胞，肝細(xì)胞，活化的成熟淋巴細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞 |
TNFRSF6B | DcR3 | 肺和結(jié)腸細(xì)胞 |
TNFRSF7 | CD27 | 造血祖細(xì)胞，CD4+和CD8+T細(xì)胞 |
TNFRSF8 | CD30 | Reed-Stemberg細(xì)胞 |
TNFRSF9 | 4-1BB(CD137,ILA) | T,NK,肥大細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞 |
TNFRSF10A | TRAILR1(DR4,Apo2) | 大多數(shù)正常和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞 |
TNFRSF10B | TRAILR2(DR5) | 大多數(shù)正常和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞 |
TNFRSF10C | TRAILR3(DcR1) | 大多數(shù)正常和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞 |
TNFRSF10D | TRAILR3(DcR2) | 大多數(shù)正常和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞 |
TNFRSF11A | RANK(TRANCER) | 破骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞，活化的T細(xì)胞 |
TNFRSF11B | OPG(OCIF) | 破骨細(xì)胞前體，內(nèi)皮細(xì)胞等 |
TNFRSF12A | TWEAKR(FN14) | 內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞 |
TNFRSF13A/17 | BCMA | B,PBL,脾，胸腺，淋巴結(jié)，肝臟，腎上腺 |
TNFRSF13B | TACI | B,活化的T,PBL,脾，胸腺，小腸 |
TNFRSF13C | CD268,BAFFR | B淋巴細(xì)胞 |
TNFRSF14 | CD270,LIGHTR | T,腸上皮細(xì)胞 |
TNFRSF16 | NGFR | 各類型干細(xì)胞 |
TNFRSF18 | GITR | T |
TNFRSF19 | TRADE | 外周血白細(xì)胞 |
TNFRSF19L | TRLT | 外周血白細(xì)胞，脾，淋巴 |
TNFRSF21 | DR6 | 腦脊髓液 |
TNFRSF25 | DR3 | 脂肪細(xì)胞 |
TNFRSF27 | XEDAR | 胚胎毛囊 |
EDAR | EDAR | 外胚層相關(guān)細(xì)胞 |
二、TNF結(jié)合與通路
TNF超家族蛋白在天然狀態(tài)下常以膜錨定或可溶的三聚體形式存在，*的三聚體結(jié)構(gòu)有效促進(jìn)和對應(yīng)的TNF受體超家族蛋白（TNFRSF）的結(jié)合和三聚化，進(jìn)而有效的激活細(xì)胞內(nèi)信號通路。TNFSF配體可與一到五種不同的受體結(jié)合，而大多數(shù)受體與一到三種配體結(jié)合。
圖1：TNF超家族受體及配體結(jié)合圖
TNF-a屬于TNF家族，占TNF總活性的70-95%。TNF-a可激活Caspase蛋白酶-細(xì)胞凋亡信號通路，JNK信號通路和轉(zhuǎn)錄因子NF-kB信號通路，三條信號通路實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)，抗病毒，細(xì)胞凋亡等功能。
圖2：TNF-a與TNFR1通路簡圖
三、TNF功能
TNF超家族在細(xì)胞生物學(xué)中具有重要的生理和病理功能，在防護(hù)與免疫中起到積極作用，在失調(diào)的情況下也致使多疾病的發(fā)生，因此研究和開發(fā)TNF超家族成員逐漸成為藥物開發(fā)的主要目標(biāo)。
圖3：TNF生物學(xué)功能小結(jié)
四、TNF價(jià)值
隨著研究的不斷深入，TNF超家族蛋白逐漸成為國內(nèi)外藥企開發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。2020年5月，復(fù)宏漢霖宣布公司自主研制針對RANKL的Denosumab生物類似藥HLX14（重組抗RANKL全人單克隆抗體注射液）獲國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)注冊審評受理，臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥為高危骨折風(fēng)險(xiǎn)的女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。2020年6月，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)公示，輝瑞(PFE.US)旗下全新TNFSF15阻滯劑PF-06480605注射液在中國申報(bào)臨床試驗(yàn)，并獲得受理。該候選藥擬開發(fā)適應(yīng)癥為潰瘍性結(jié)腸炎。2021年6月，百濟(jì)神州的CD70單抗SEA-CD70，獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)臨床，用于治療復(fù)發(fā)/難治性骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病。這是國產(chǎn)申報(bào)CD70單抗并進(jìn)入臨床的藥物。目前，全球已有十幾家醫(yī)藥企業(yè)布局該靶點(diǎn)藥物。
圖4：抗RANKL單抗作用機(jī)制示意圖
圖5：炎癥性腸病靶向細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)與可溶性配體
圖6：炎癥環(huán)境下OX40/OX40L和表達(dá)CD27/ CD70的人類細(xì)胞之間潛在互作圖示
目前處于在研階段的TNF-α相關(guān)藥物161個(gè)，其中上市40個(gè)，申請上市7個(gè)，III期臨床14個(gè)，II/III期臨床1個(gè)，II期臨床17個(gè)，I/II期臨床2個(gè)，I期臨床23個(gè)，申報(bào)臨床12個(gè)，臨床前45個(gè)。不論是腫瘤還是癌癥，亦或是神經(jīng)系統(tǒng)和發(fā)育系統(tǒng)，腫瘤壞死因子（TNF）在免疫研究和疾病領(lǐng)域中均起到至關(guān)重要的作用，是眾多科研工作者關(guān)注和聚焦布局的重要靶點(diǎn)。
表3：納入國家醫(yī)保目錄TNF-a抑制劑生物藥
商品名 | 通用名 | 廠家 | 入目錄年份 | 入目錄方式 |
欣普尼 | 戈利木單抗 | 強(qiáng)生 | 2019 | 直接列入 |
修美樂 | 阿達(dá)木單抗 | 艾伯維 | 2019 | 國談 |
類克 | 注射用英夫利西單抗 | 西安楊森 | 2019 | 國談 |
恩利 | 依那西普注射液 | 輝瑞 | 2020 | 國談 |
益賽普 | 注射用重組II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白 | 中信國建 | 2017 | 直接列入 |
（來源：華金證券）
YEASEN高活性TNF家族細(xì)胞因子適合細(xì)胞毒性和蛋白功能研究等領(lǐng)域。產(chǎn)品在上市前均嚴(yán)格質(zhì)檢，以確保它們將為研究人員帶來業(yè)界的生物活性和批次間的一致性。
相關(guān)產(chǎn)品
90601ES10 | Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-alpha/TNFSF2 (Human TNF-α/TNFSF2) |
90603ES10 | Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-beta/TNFSF1 (Human TNF-β/TNFSF1) |
90606ES10 | Recombinant Human soluble CD40 Ligand/TNFSF5 (Human sCD40 Ligand/TNFSF5) |
90609ES08 | Recombinant Human 4-1BB Ligand/TNFSF9 (Human 4-1BBL/TNFSF9) |
90616ES08 | Recombinant Human TNF Ligand-related Molecule 1/TNFSF15 (Human TL-1A/TNFSF15) |
參考文獻(xiàn)：
1. Dostert C , Grusdat M , Letellier E , et al. The TNF Family of Ligands and Receptors: Communication Modules in the Immune System and Beyond[J]. Physiological Reviews, 2019, 99(1):115-160.
2. Tong X , Zheng Y , Li Y , et al. Soluble ligands as drug targets for treatment of inflammatory bowel disease[J]. Pharmacology [?] Therapeutics, 2021, 226(374–388):107859.
3. Buchan S L , Rogel A , Al-Shamkhani A . The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy[J]. Blood, 2017:blood-2017-07-741025.
