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造血幫手-集落刺激因子
集落刺激因子是一組在體內外均可選擇性刺激造血祖細胞增殖，分化形成某一譜系細胞集落的細胞因子，命名為集落刺激因子（CSF）。廣義上，凡是刺激造血的細胞因子都可統(tǒng)稱為CSF。
一．集落刺激因子的分類
造血細胞集落刺激因子(CSF)的研究進展迅速,已經發(fā)現了許多種CSF,它們都是糖蛋白,根據其對造血祖細胞克隆增殖的作用不同而命名。
表1：集落刺激因子的分類表
分類 | 細胞因子 | 受體 | 產生細胞 | 效應 |
多能集落刺激因子 | multi-CSF,IL-3 | IL-3R | 活化的T細胞 | 刺激造血干細胞增殖，促進肥大細胞，嗜酸、嗜堿粒細胞增殖分化 |
粒細胞和巨噬細胞CSF | GM-CSF | GM-CSFR | 活化的T細胞，巨噬細胞，纖維母細胞等 | 刺激粒細胞，巨噬細胞集落形成刺激粒細胞功能 |
粒細胞CSF | G-CSF | G-CSFR | 纖維母細胞，骨髓基質細胞，膀胱癌細胞株等 | 刺激粒細胞集落，刺激粒細胞功能 |
巨噬細胞CSF | M-CSF | M-CSFR | 巨噬細胞 | 刺激巨噬細胞集落、刺激粒細胞功能，降低血膽固醇 |
干細胞因子 | SCF | SCFR | 纖維母細胞，骨髓和胸腺的基質細胞 | 刺激髓系、紅系、巨核系及淋巴系造血祖細胞 |
紅細胞生成素 | EPO | EPOR | 腎細胞 | 刺激紅系造血祖細胞 |
血小板生成素 | TPO | c-Mpl | 平滑肌細胞，內皮細胞 | 刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血小板 |
白血病抑制因子 | LIF | LIFRβ, gp130 | 基質細胞、單核細胞 | 促進某些白血病細胞株的分化促進胚胎干(ES)細胞的增殖，抑制ES細胞的分化 |
二．集落刺激因子的作用
集落刺激因子能與造血干細胞表面的受體蛋白結合，激活細胞內信號通路，然后促進特定種類的血細胞（通常是白細胞，如中性粒細胞）的產生，以應對感染等。集落刺激因子在血液中循環(huán)，起到激素的作用，也會在局部分泌。
圖1：集落刺激因子與細胞效應示意圖
集落刺激因子對不同發(fā)育階段的造血干細胞起促增殖分化的作用；此外，也作用于多種成熟的細胞，促進其功能具有多相性的作用。其作用依據分類簡述如下：
1.多重集落刺激因子：
1981年Ihle等發(fā)現ConA刺激小鼠脾細胞的培養(yǎng)上清中含有一種因子,能提高裸鼠脾臟淋巴細胞成熟其標志物20-α-羥固醇氫酸陽性率,稱為白細胞介素3(IL-3),因其功能可刺激多功能干細胞和多種祖細胞的增殖與分化，又稱為多重集落刺激因子。
IL-3其生物活性為刺激皮膚上皮細胞、CD4-CD8-TCRαβ細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞的增殖,阻止肥大細胞發(fā)生程序性細胞死亡等。
2.粒細胞集落刺激因子：
粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是一種糖蛋白,含有174個氨基酸,分子量約為20000。主要由內毒素、TNF-α和IFN-γ可活化單核細胞和巨噬細胞產生。人和小鼠G-CSF在氨基酸水平上有73%同源性,并具有相互交叉的生物學活性。
G-CSF主要作用于中性粒細胞系造血細胞的增殖、分化和活化。在體外刺激骨髓造血細胞的中性粒細胞前體,使之分化增殖形成成熟的粒細胞集落,又可提高中性粒細胞的吞噬能力,促進超氧化物的產生和堿性磷酸酶的合成。
3.巨噬細胞集落刺激因子：
巨噬細胞集落刺激因子為M-CSF,又稱為集落刺激因子-1（CSF-1）。最初發(fā)現于血清、尿或其它體液中,能刺激骨髓造血細胞巨噬細胞集落的形成。
M-CSF生活功能與破骨細胞的分化與調節(jié)，單核細胞的增殖，分化及維持活性有重要作用。
4.粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子：
一種能刺激粒細胞和巨噬細胞形成集落的因子,稱為粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，又名集落刺激因子2（CSF2），是單體糖蛋白。不同于粒細胞集落刺激因子，它特別促進嗜中性粒細胞的增殖和成熟，GM-CSF影響更多的細胞類型，特別是巨噬細胞和嗜酸性粒細胞。
GM-CSF的生物活性有骨髓譜系細胞的骨髓產生和分化，肺泡巨噬細胞的發(fā)育，中性粒細胞的激活和血管生成等作用。
5.干細胞因子：
干細胞因子(SCF)又稱為肥大細胞生長因子（MGF）。SCF在小鼠MGF基因位于第10號染色體Steel位點編碼可稱為Steel因子（SLF）,因為是C-kit的配體,也稱之造血生長因子KL。
SCF生物學作用可促進IL-3依賴的早期造血前體細胞的增殖和分化，促進黑素母細胞和肥大細胞增殖。
6.紅細胞生成素：
紅細胞生成素（EPO）也稱促紅細胞生成素，是一種刺激紅細胞產生的內源性糖蛋白，是由腎小管周圍間質細胞及肝臟分泌的類激素樣物質，在紅細胞分化成熟中具有重要調節(jié)作用。
EPO生物學功能為與各EPO-R受體結合，保護器官，除調節(jié)紅細胞生成增加組織供養(yǎng)外，在抗凋亡，抗炎和促血管生成種又一定作用。
7.其他集落刺激因子
有在纖維母細胞，骨髓基質細胞生成的IL-7，可促進淋巴細胞的生長和分化，能刺激髓樣前體細胞和巨核細胞產生集落形成單位和血小板。有Flt3 Ligand，一種早期造血生長因子,可刺激原始造血干細胞的增殖和分化。另外還涉及一些造血負向調控的細胞因子，如：轉化生長因子-β（TGF-β），腫瘤壞死因子（TNF-α、TNF-β），干擾素和趨化因子等。
圖片來源于文獻：New agents in HSC mobilization
圖2：骨髓微環(huán)境下造血干細胞與集落因子作用示意圖
三．集落刺激因子應用前景
我國抗腫瘤藥物市場以17%的速度發(fā)展，癌癥發(fā)病率處于不斷增上升趨勢,我國已有20多家企業(yè)生產重組粒細胞集落刺激因子，其中重組人源G-CSF是被醫(yī)藥界*為是基因工程藥物中*有使用價值的三個藥品之一。由于生物工程技術的進步發(fā)展，各類集落刺激因子相關的藥物與疾病的研究已經或是正在臨床階段，其所需的細胞因子重組產品發(fā)揮重要作用，以期在腫瘤，造血，白細胞等各機制下順利進行治療和研究的突破。
表2：集落刺激因子藥品市場信息
時間 | 公司 | 藥品信息 | 適應癥 |
1991年 | Amgen公司 | Neupogen（G-CSF），FDA上市批準,后對粒細胞集落刺激因子進行聚乙二醇修飾，因療效更佳于2002年FDA上市 | 自身骨髓移植，化療導致的粒細胞減少癥，AIDS等 |
1994年 | 日本株式 | 來格司亭（G-CSF） | |
1999年 | 齊魯制藥 | 瑞白（G-CSF）,2015年長效優(yōu)化新瑞白并NMPA批準上市 | |
2001年 | 石藥集團 | 津優(yōu)力（G-CSF），2011年CFDA批準上市，2017年納入國家醫(yī)保 | |
2018年 | 恒瑞醫(yī)藥 | 艾多(G-CSF),2018年5月NMPA批準上市 | |
2018年 | 諾華腫瘤 | 艾曲泊帕乙醇胺片，中國上市非肽類口服血小板生成素受體激動劑(TPO-RA) | 原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP) |
2019年 | 第一三共 | FDA批準上市，CSF-1靶向藥物 | 治療身體機能嚴重受限且無法通過手術改善病情的癥狀性腱鞘巨細胞瘤成人患者 |
2020年 | Kiniksa Pharmaceuticals | mavrilimumab為GM-CSFR單克隆抗體藥物，該藥GCA適應癥于2020年9月獲FDA孤兒藥認證 | 用于GCA、類風濕性關節(jié)炎（RA）和因所引發(fā)的肺炎及炎癥等適應癥的治療 |
YEASEN高活性的集落刺激因子重組蛋白適用于細胞，腫瘤研究等領域，以期助力研究工作對機制研究和潛在臨床價值的探索。產品在上市前均嚴格質檢，以確保它們將為研究人員帶來業(yè)界的生物活性和批次間的一致性。
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