作者：Paris    編輯：Carrie

帕金森病是由英國內(nèi)科醫(yī)生James Parkinson發(fā)現(xiàn)的。1817年，他在《震顫麻痹》（An Essay on the Shaking Palsy）一書中首先描述了帕金森病人的癥狀，包括靜止性震顫、行動遲緩、肌肉強直和姿態(tài)步履障礙等。為了表彰James Parkinson的貢獻，歐洲帕金森病聯(lián)合會將帕金森的生日4月11日定為“世界帕金森病日”。目前，已有超過500萬帕金森病患者，而幾乎一半都在中國。

研究人員不僅致力于新藥的開發(fā)，同時也不斷從現(xiàn)有的藥物中尋找突破點，畢竟相對而言，已臨床批準的藥物更具有可靠的安全性。大量流行病學研究顯示降壓藥與帕金森病風險降低之間可能存在相關(guān)性，但在該研究中，研究人員已經(jīng)證明非洛地平在幾種神經(jīng)退行性疾病中通過誘導自噬來降低相關(guān)風險。

自噬在PD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。自噬是一種細胞自身降解細胞器和錯誤折疊蛋白的過程。在帕金森患者中，這種機制受損導致錯誤折疊蛋白積累，從而對大腦中的神經(jīng)細胞造成不可逆的損害。

由David Rubinsztein教授領(lǐng)導的研究小組使用經(jīng)過基因改造的小鼠來表達導致帕金森病的突變，在實驗室培養(yǎng)的人類和動物神經(jīng)元細胞上對超過1100種已被批準治療帕金森以外其他疾病的藥物化合物進行測試，尋找能夠誘導細胞進行自噬從而清除錯誤折疊蛋白質(zhì)的化合物。

研究結(jié)果顯示，一種常用來降壓的藥物——非洛地平對帕金森的發(fā)生具有積極的預防作用，可有效減少帕金森病突變小鼠錯誤折疊蛋白質(zhì)的積聚，經(jīng)該藥物處理的動物也表現(xiàn)出較少的疾病跡象。

在小鼠體內(nèi)給予非洛地平的濃度接近于人體中的濃度，誘導自噬并降低神經(jīng)毒性蛋白的水平，如A53Tα-突觸核蛋白。這些數(shù)據(jù)表明，這種藥物可能對患有適當神經(jīng)退行性疾病的人有效，這些疾病可通過自噬誘導得到改善。

用不同劑量非洛地平治療導致自體溶酶體和大腦皮質(zhì)中總囊泡數(shù)變化

在本次研究過程中， Rubinsztein教授及其同事通過在小鼠皮膚下使用微型泵控制藥物濃度，數(shù)據(jù)表明，在人類血漿濃度下，非洛地平可以誘導小鼠大腦中的自噬，并清除易聚集的致病蛋白。此外，非洛地平還可改善A53Tα-突觸核蛋白小鼠模型中的疾病和神經(jīng)變性的跡象。

雖然我們熱衷于在神經(jīng)退行性疾病患者或有此類疾病風險的人（例如，亨廷頓病突變的癥狀前攜帶者）中進行檢測，但需要考慮其副作用和劑量，特別是在老年患者中，藥物清除得更慢。總之，這是項證明批準的藥物濃度與人類患者相似，可以誘導嚙齒動物大腦自噬的研究，以及項表明在這種條件下批準的藥物可以改善神經(jīng)退行性疾病的研究。這些數(shù)據(jù)支持在患有適當神經(jīng)退行性疾病的人體中進行測試。實際上，當藥物安全且耐受性良好時，旨在延遲疾病發(fā)作的預防性治療的可能性也成為一種選擇。

我們在尋找和開發(fā)治療PD的新療法方面已經(jīng)取得了長足進步，多個候選藥物正在進入臨床研究，它們具有改變疾病進程的潛力。雖然PD的病理發(fā)生機制還沒有得到*澄清，但是隨著更好的疾病生物標志物和靶點的發(fā)現(xiàn)，開發(fā)更好的PD療法擁有廣闊的前景。

參考文獻

Farah H. Siddiqi, Fiona M. Menzies Felodipine induces autophagy in mouse brains with pharmacokinetics amenable to repurposing