腸道內(nèi)的微生物達萬億計。在這些微生物中，宿主與健康腸道微生物之間是互利共贏的關(guān)系，宿主為微生物提供了生存的環(huán)境，而微生物則幫助宿主更好的生長發(fā)育、防御病原體以及促進新陳代謝。

但是在人體和微生物共生的過程中，有一個很重要的過程——那就是建立免疫系統(tǒng)和良好菌群之間的，防止在免疫過程中良好的腸道菌被清除。

在正常的免疫背景下當(dāng)有益的共生腸道菌被識別時，長效的免疫反應(yīng)將會發(fā)揮作用。而人體中對于共生腸道菌群免疫缺乏耐受性的，會對正常的腸道菌產(chǎn)生免疫應(yīng)答，就被認(rèn)為是炎性腸?。ㄒ环N慢性胃腸道炎性疾病，IBD）。

當(dāng)人體對于正常的共生腸道菌產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)难装Y時，會誘導(dǎo)整個腸道菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致多種疾病，并且會持續(xù)促進宿主的免疫炎癥反應(yīng)。

那么腸道菌群的免疫耐受性到底是如何建立和維持的呢？

在一期發(fā)表的《Science Immunology》上面，一篇名為“Microbial antigen encounter during a preweaning interval is critical for tolerance to gut bacteria”的文章為我們解答了這個疑惑。

1、腸道免疫反應(yīng)怎么發(fā)生的呢？

對環(huán)境抗原的免疫耐受主要是通過外周Foxp3 +調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（pTregs）來介導(dǎo)的。而對具體的腸道共生菌群分類則通過細(xì)菌產(chǎn)物或代謝物來促進pTregs的誘導(dǎo)從而進行識別。

然而誘導(dǎo)結(jié)腸腸道菌群產(chǎn)生pTregs的細(xì)菌抗原與其他已明確促進pTregs形成的細(xì)菌抗原不同。

這表明可以使免疫系統(tǒng)形成耐受的腸道菌群會促進免疫系統(tǒng)形成一個針對其他腸道細(xì)菌pTreg誘導(dǎo)的環(huán)境，當(dāng)腸道菌群被免疫系統(tǒng)再次識別時，這個環(huán)境會幫助免疫系統(tǒng)維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)并抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)。

然而，針對腸道菌群的免疫反應(yīng)zui大耐受性如何及何時達到極限值尚不明確。

2、腸道免疫系統(tǒng)：從“衛(wèi)生假設(shè)”入手

經(jīng)過多方面的研究觀察，科學(xué)家們提出了一個概念：衛(wèi)生假設(shè)。

衛(wèi)生假設(shè)概念是建立在一個事實的基礎(chǔ)上，即人們在醫(yī)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，在幼年期如果胃腸道曾經(jīng)和接受過腸道菌群的侵襲的話，其后期成長過程中炎性疾病的發(fā)生率會降低。

這個概念使得研究人員進一步去研究，發(fā)現(xiàn)早年接觸過微生物和為什么抗原（大多數(shù)是經(jīng)過胃腸道途徑）與其后對免疫介導(dǎo)的疾病的易感性降低密切相關(guān)。由此，研究人員覺得：腸道菌群的免疫排斥反應(yīng)可能和早起的腸道菌群接觸有關(guān)，那么這個具體時間到底以什么為節(jié)點的呢？

3、腸道免疫反應(yīng)什么時間建立的呢？

帶著對時間節(jié)點的探索，研究人員通過進一步小鼠研究表明，在斷奶之前通過胃腸道接觸過的細(xì)菌會減少以后結(jié)腸炎的發(fā)生率。

這些結(jié)果可能與針對腸道菌群形成免疫耐受的抗原識別階段密切相關(guān)，同時也與未來抗原再識別時抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)。

然而，針對腸道菌群的免疫耐受的誘導(dǎo)作用并不是持續(xù)進行的，因為這些腸道菌類別是在兒童晚期和成年后zui為豐富，但通過腸道進行的免疫誘導(dǎo)對降低疾病風(fēng)險的效果卻大幅度降低。因此，對腸道菌群產(chǎn)生免疫耐受的時間存在限制性。

來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)部內(nèi)科系的Kathryn A. Knoop教授只這項研究的負(fù)責(zé)人。在此過程中，確定了對于斷奶前小鼠不同的時間節(jié)點，其建立腸道免疫反應(yīng)和腸道菌群之間的關(guān)系：

4、腸道免疫反應(yīng)建立機制

在新生兒階段，抗原（腸道菌群產(chǎn)生的物質(zhì)）向小腸和結(jié)腸的呈遞抑制和在產(chǎn)后階段抗原向小腸的呈遞抑制是由作用于杯狀細(xì)胞（GC）上表皮生長因子受體（EGFR）的高水平的表皮生長因子（EGF）調(diào)控的，這一過程抑制了杯狀細(xì)胞相關(guān)抗原通道（GAP）的形成。

這種抗原呈遞模式允許免疫系統(tǒng)在早年這一特定而關(guān)鍵的時間內(nèi)識別腸道微生物抗原并形成針對腸道微生物的pTregs。

在斷奶前抑制細(xì)菌免疫抗原識別或?qū)⒔?jīng)結(jié)腸免疫系統(tǒng)的細(xì)菌免疫抗原識別時間更改至斷奶后，這將損傷針對腸道菌群的pTregs的形成以及在未來通過表皮感染和腸道共生體所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)而產(chǎn)生的嚴(yán)重的結(jié)腸炎。

這些觀察明確了早期生活中的斷奶前這一時期段對于誘導(dǎo)針對腸道微生物群產(chǎn)生免疫耐受至關(guān)重要，這一免疫耐受用于抑制在正常免疫背景下發(fā)生免疫識別時的免疫炎癥反應(yīng)。

如果此免疫耐受的形成階段被干擾或者延長，將會影響機體針對正常腸道菌群免疫耐受的形成，進而誘發(fā)后期相關(guān)的免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生。這項研究也使有助于研究人員從同不同角度來理解腸道菌群與機體之間互利互惠的關(guān)系。

參考資料：Microbial antigen encounter during a preweaning interval is critical for tolerance to gut bacteria.DOI: 10.1126/sciimmunol.aao1314