近日，德國心血管研究中心和海德堡大學(xué)醫(yī)院的研究人員在《Nature Medicine》上發(fā)表他們的研究“A proteolytic fragment of histone deacetylase 4 protects the heart from failure by regulating the hexosamine biosynthetic pathway”。他們發(fā)現(xiàn)先前未檢測到的信號通路會根據(jù)壓力的不同類型來選擇引起心臟衰竭或保護(hù)心臟。

研究人員檢測了心臟的一系列代謝過程，代謝初期，發(fā)現(xiàn)了名為組蛋白去乙?；?（HDAC4）的表觀遺傳開關(guān)。表觀遺傳學(xué)研究環(huán)境如何影響基因的調(diào)控。新發(fā)現(xiàn)的信號傳導(dǎo)途徑可以根據(jù)壓力的大小在小鼠心臟中進(jìn)行上調(diào)或下調(diào)。研究人員還指出，由于在信號通路的末端，HDAC4片段在健康小鼠的心臟中在經(jīng)過生理壓力之后（即運(yùn)動后）更普遍；而受到病理壓力（例如由于血壓升高引起的*性壓力）的小鼠心臟則沒有產(chǎn)生這種片段。

暫時(shí)性心臟衰竭

研究人員旨在更密切地研究這種效應(yīng)，因此創(chuàng)造出了不能產(chǎn)生HDAC4片段的轉(zhuǎn)基因小鼠。令人驚訝的是，當(dāng)這種小鼠受到生理壓力時(shí)，運(yùn)動將不再對它們有健康的影響。相反，當(dāng)它們進(jìn)行了導(dǎo)致身體機(jī)能明顯下降的劇烈運(yùn)動后，出現(xiàn)了短暫的心力衰竭。而且這種心力衰竭將會再次出現(xiàn)。

有hdac4缺陷的小鼠表現(xiàn)出心臟疲勞

DZHK海德堡大學(xué)醫(yī)院的Johannes Backs教授，同時(shí)也是新成立的分子心臟病學(xué)和表觀遺傳學(xué)系主任說：“我們發(fā)現(xiàn)了暫時(shí)性的心臟疲勞”。而這一癥狀同樣也存在于患者身上。”但是據(jù)該研究的主要作者Lorenz Lehmann博士（來自海德堡大學(xué)醫(yī)院心內(nèi)科）說，它不為人所知是因?yàn)橹挥性谶\(yùn)動后立即檢查心臟功能才能檢測到這種癥狀。 

休息是關(guān)鍵 

HDAC4片段可以保護(hù)心臟免受暫時(shí)性生理壓力造成的損害。那為什么高血壓或其他壓力造成的壓力卻不受保護(hù)呢？ Backs表示：“休息使一切變得不同。”在運(yùn)動中，心臟通常有長時(shí)間的休息期。蛋白激酶A能夠在這段時(shí)期中得以恢復(fù)并且通過激活HDAC4片段確保機(jī)體代謝的健康與正常。

而在嚴(yán)重高血壓引起的*性應(yīng)激中，心臟細(xì)胞中的信號則遵循新發(fā)現(xiàn)的病態(tài)路徑：蛋白激酶A的活性在*應(yīng)激下zui終顯著減弱，導(dǎo)致HDAC4片段消失。因此，心肌細(xì)胞需要消耗比脂肪更多的糖來維持能量的供給。然而，這些變化并不能直接導(dǎo)致心臟的病變。更確切地說，病因是由于糖殘基附著在蛋白質(zhì)上。其中一些被糖改變的蛋白質(zhì)zui終會抑制鈣代謝，從而抑制心肌的收縮功能，導(dǎo)致心臟供血不足。

Backs說：“這些發(fā)現(xiàn)是新穎的，改變了我們思考心肌細(xì)胞是如何衰弱的方式。我們能夠證明從表觀遺傳學(xué)上可以發(fā)現(xiàn)新陳代謝與心臟的收縮功能之間是有的”。研究還表明，用HDAC4片段進(jìn)行基因治療可以防止小鼠免受這種泵功率不足的影響。目前這一全新的治療原則正在被深入研究。 

極限耐力運(yùn)動會損傷心臟

即使從進(jìn)化的角度來看，這個機(jī)制似乎也是合理的。我們的祖先，經(jīng)常需要運(yùn)動好幾個小時(shí)才能找到食物并把它帶回家。在這種情況下，新發(fā)現(xiàn)的信號通路可以保護(hù)心臟。而實(shí)驗(yàn)結(jié)果也解釋了為什么沒有休息時(shí)間的極限耐力運(yùn)動會傷害心臟。Backs說。“我們都明確的知道休息是非常重要的，通過這個研究也許我們能在分子層面為其找到理由。”

對心臟的長期壓力會導(dǎo)致信號通路的改變，這也可能是心碎綜合征（Takotsubo心肌?。┑脑?，因?yàn)闀簳r(shí)性心力衰竭主要是由情緒壓力引起。目前Johannes Backs領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)正在分子層面觀察這一現(xiàn)象。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)360zhyx.com）

參考文獻(xiàn)：

1. Exercise is good for the heart, high blood pressure is bad—researchers find out why

2. Lorenz H Lehmann et al. A proteolytic fragment of histone deacetylase 4 protects the heart from failure by regulating the hexosamine biosynthetic pathway, Nature Medicine (2017).