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這一研究于4月9日以“Gain of toxic apolipoprotein E4 effects in human iPSC-derived neurons is ameliorated by a small-molecule structure corrector”為題發(fā)表在《Nature Medicine》期刊。來(lái)自于Gladstone研究所的科學(xué)家們揭示了apoE4增加阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)節(jié)。

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)找到了對(duì)策——利用一個(gè)小分子將有害的apoE4蛋白轉(zhuǎn)變成類(lèi)似于apoE3的無(wú)害蛋白，進(jìn)而消除apoE4造成的大腦損傷。

ApoE4 vs ApoE3

ApoE蛋白（載脂蛋白E）是一種參與膽固醇代謝和運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，其編碼基因ApoE具有三個(gè)主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。相比于zui常見(jiàn)的apoE3基因，當(dāng)攜帶一個(gè)拷貝的apoE4基因，發(fā)生老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加一倍多，攜帶兩個(gè)拷貝風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加12倍。

雖然apoE4蛋白與apoE3蛋白不同之處只有一點(diǎn)，但是這一變化卻足以改變其主要結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變其功能。科學(xué)家們一直不清楚為什么apoE4蛋白會(huì)比其他版本的蛋白更損傷腦細(xì)胞。

改變思路的新研究

阿爾茲海默癥一直是藥物研發(fā)的“傷心之地”，很多藥物在動(dòng)物身上表現(xiàn)出極大的希望，卻在臨床試驗(yàn)中“折戟”。這些失敗讓Gladstone研究所轉(zhuǎn)化中心主任、研究員Yadong Huang開(kāi)始反思模型的選擇——在新研究中，他決定利用人體細(xì)胞模擬疾病。

如何構(gòu)建細(xì)胞模型？Yadong Huang和團(tuán)隊(duì)利用了“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞”技術(shù)，他們采集AD患者的皮膚細(xì)胞（攜帶兩個(gè)拷貝的apoE4基因），將其重編程、分化出神經(jīng)細(xì)胞。與此同時(shí)，他們還以健康人的皮膚細(xì)胞作為對(duì)照，攜帶兩個(gè)拷貝的apoE3基因。

結(jié)果顯示，在人類(lèi)神經(jīng)元中，畸形的apoE4蛋白不能正常運(yùn)作，并且會(huì)被分解成片段，損傷神經(jīng)細(xì)胞。這一過(guò)程會(huì)導(dǎo)致Tau蛋白、β-淀粉樣蛋白累積。

這一結(jié)果讓人意外，因?yàn)橐酝谛∈竽Ｐ偷难芯匡@示，apoE4并不會(huì)改變癡呆小鼠神經(jīng)元中淀粉樣蛋白的累積。但是在人類(lèi)細(xì)胞中，apoE4卻會(huì)顯著促進(jìn)淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。這意味著，apoE4在控制淀粉樣蛋白代謝方面存在明顯的物種差異。

文章一作Chengzhong Wang博士認(rèn)為，這一差異或許可以解釋藥物在動(dòng)物、臨床試驗(yàn)階段出現(xiàn)的不同結(jié)果，并為未來(lái)藥物研發(fā)提供重要信息。

ApoE4如何損傷神經(jīng)元？

apoE4確實(shí)會(huì)導(dǎo)致與阿爾茨海默病相關(guān)的細(xì)胞損傷。但是，apoE4如何損傷細(xì)胞？到底是因?yàn)閍poE4的存在而導(dǎo)致apoE3正常功能的缺失還是apoE4直接增添了毒副作用？這依然是個(gè)未知。

“從根本上解決這一問(wèn)題很重要，因?yàn)樗鼤?huì)改變你解決問(wèn)題的方式。”Yadong Huang認(rèn)為，“如果神經(jīng)損傷源于蛋白功能缺失，我們或許可以通過(guò)上調(diào)特定蛋白表達(dá)而彌補(bǔ)損失。但是如果是因?yàn)閍poE4的累積而導(dǎo)致毒副作用，則可以通過(guò)抑制apoE4的累積阻止損傷。”

為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員檢測(cè)了不表達(dá)任一apoE蛋白的腦細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這類(lèi)細(xì)胞的外形、功能與表達(dá)apoE3蛋白的細(xì)胞一樣。但是，一旦人為添加apoE4蛋白，則容易引發(fā)與阿爾茲海默癥相關(guān)的病理特征。這意味著，正是apoE4的存在，而不是apoE3的缺失，促進(jìn)了疾病的發(fā)生。

找到糾正方法

明確了致病原因，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始尋找方法修復(fù)。在早期研究中，Yadong Huang和合作者開(kāi)發(fā)出一種化合物，可以改變apoE4蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，使其轉(zhuǎn)變成類(lèi)似于apoE3的無(wú)害蛋白。他們將這一分子稱(chēng)為apoE4的“結(jié)構(gòu)糾正器”（structure correctors）。

結(jié)果證實(shí)，利用該化合物處理攜帶有apoE4的神經(jīng)細(xì)胞，可以清除與癡呆相關(guān)的病理癥狀，恢復(fù)細(xì)胞的正常功能，提高細(xì)胞存活率。

目前，Yadong Huang正繼續(xù)與學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界的同仁們合作，希望優(yōu)化該化合物，盡早將其推上臨床造福患者。

參考資料：

Scientists fix genetic risk factor for Alzheimer's disease in human brain cells