近日，一期學(xué)術(shù)期刊《自然-遺傳》雜志發(fā)表了一篇來自英國卡迪夫大學(xué)、美國哈佛大學(xué)等幾十家研究機(jī)構(gòu)的重磅文章，在納入超過一萬名精神分裂癥（chizophrenia）患者的大規(guī)模測(cè)序研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)50個(gè)新的與精神分裂癥相關(guān)的基因位點(diǎn)，為這一領(lǐng)域的研究帶來了更多遺傳學(xué)證據(jù)。

電影里面常常描繪精神分裂癥患者，做各種各樣的不可思議的事情，發(fā)狂、暴躁、瘋瘋癲癲、高智商犯罪等等，簡(jiǎn)而言之，比那些頭腦簡(jiǎn)單、四肢發(fā)達(dá)的人物更加，因?yàn)樗麄冸[藏在正常人群之中。當(dāng)然，實(shí)際并沒有這么可怕，這只不過是導(dǎo)演借精神分裂癥之名來吸引觀眾眼球的套路罷了。

▲一位精神分裂癥患者設(shè)計(jì)的某期《自然》雜志增刊的封面（圖片來自Nature）

然而，不得不說的是，精神分裂癥（schizophrenia，SCZ），作為世界上致殘率zui高的疾病之一，已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

盡管精神分裂癥被發(fā)現(xiàn)已超過一個(gè)世紀(jì)，關(guān)于精神分裂癥的病因有過各種理論和說法，在20世紀(jì)70年代爆發(fā)的反精神病學(xué)運(yùn)動(dòng)（anti-psychiatry movement）中，甚至有人提出根本就不存在精神分裂癥這種疾病。然而，諸多精神分裂癥相關(guān)的理論和說法，都被一一否認(rèn)了，因此，人們把注意力逐漸放到了遺傳上面：隨著大規(guī)模測(cè)序技術(shù)日新月異的進(jìn)展，比較精神分裂癥患者和常人的基因組的不同，是一條便捷快速的了解精神分裂癥的遺傳基礎(chǔ)的有效方法。

▲幾十家研究機(jī)構(gòu)在學(xué)術(shù)期刊《自然-遺傳》雜志上面發(fā)表的精神分裂癥相關(guān)文章（圖片來自Nature）

近日，一期學(xué)術(shù)期刊《自然-遺傳》雜志發(fā)表了一篇來自英國卡迪夫大學(xué)、美國哈佛大學(xué)等幾十家研究機(jī)構(gòu)的重磅文章，在納入超過一萬名精神分裂癥（schizophrenia）患者（對(duì)照組24542人，精神分裂癥患者11260人）的大規(guī)模測(cè)序研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)145個(gè)與精神分裂癥相關(guān)的基因位點(diǎn)，其中50個(gè)為新發(fā)現(xiàn)的基因相關(guān)位點(diǎn)，該研究為這一領(lǐng)域帶來了更多遺傳學(xué)證據(jù)【1】。

?諾貝爾獎(jiǎng)的美麗心靈?

世界的經(jīng)濟(jì)學(xué)家、博弈論創(chuàng)始人、諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)獲得者約翰·納什就得過精神分裂癥。

電影《美麗心靈》（A Beautiful Mind）是一部以納什的生平經(jīng)歷為基礎(chǔ)而創(chuàng)作的人物傳記片。該片獲得了奧斯卡金像獎(jiǎng)，幾乎包攬了2002年電影類的zui高獎(jiǎng)項(xiàng)。影片主人公原型納什因此而成為熱門的公眾人物。

▲奧斯卡獲獎(jiǎng)電影《美麗心靈》中的由羅素·克勞扮演的精神分裂癥患者普林斯頓大學(xué)小約翰•福布斯-納什教授（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

約翰·納什（JOHN F.NASH）(1928年-2015年)，由于他與另外兩位數(shù)學(xué)家在非合作博弈的均衡分析理論方面做出了開創(chuàng)性的貢獻(xiàn)，對(duì)博弈論和經(jīng)濟(jì)學(xué)產(chǎn)生了重大影響，而獲得1994年諾貝爾經(jīng)濟(jì)獎(jiǎng)。

納什小時(shí)孤獨(dú)內(nèi)向，雖然父母對(duì)他照顧有加，但老師認(rèn)為他不合群不善社交。納什的數(shù)學(xué)天分大約在14歲開始展現(xiàn)。納什21歲博士畢業(yè)，他的一篇關(guān)于非合作博弈的博士論文和其他相關(guān)文章，確立了他博弈論大師的地位。在20世紀(jì)50年代末，他已是*了。

▲已故諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)獲得者普林斯頓大學(xué)教授約翰·納什教授（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

然而，命運(yùn)總是喜歡開玩笑，在盛名的，納什得了精神分裂癥，此后，他變成了一個(gè)衣著怪異、喜歡在黑板上亂寫亂畫，留下些稀奇古怪的信息，成為一個(gè)游蕩在普林斯頓校園里的滿懷憂傷的幽靈。

而他的妻子艾利西亞，表現(xiàn)出鋼鐵一般的意志：她挺過了丈夫被禁閉治療、孤立無援的日子，走過了惟一兒子同樣罹患精神分裂癥的震驚與哀傷，漫長的半個(gè)世紀(jì)之后，她的耐心和毅力終于創(chuàng)下了了不起的奇跡：和她的兒子一樣，納什教授漸漸康復(fù)，并且因?yàn)樵诓┺恼摲矫娴牡旎怨ぷ?/strong>，走上了1994年諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)的領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)。

?與人格分裂不同?

精神分裂癥很容易被誤解為人格分裂（Dissociative identity disorder）。事實(shí)上，這是兩種不同的精神疾病。人格分裂更多的是從心理學(xué)角度而言，精神分裂主要是醫(yī)學(xué)上面的概念。

精神分裂癥指的是心理功能上的分崩離析。精神分裂癥 “Schizophrenia”一詞可以直譯作“分裂的心智”，它的希臘詞根是schizein（撕裂）和phren（心智），,由Eugen Bleuler于1908*次提出，用來描述人格、思想、記憶、知覺之間的功能分離。

這種精神分裂通常發(fā)生在青年時(shí)期，在人群中的發(fā)病率為0.3%-0.7%?；颊叱３?huì)被幻視、幻聽、錯(cuò)覺、認(rèn)知失調(diào)等癥狀困擾，不能分清幻覺和現(xiàn)實(shí)，長時(shí)記憶、注意力和決策力都收到影響。有的患者會(huì)變得偏執(zhí)，情緒焦慮或低落，社會(huì)認(rèn)知能力通常也會(huì)下降【2】。盡管該癥有一定的家族性，但在生理學(xué)和分子生物學(xué)興起前，一直有人懷疑精神分裂癥是否具有遺傳基礎(chǔ)。30-50%的患者不承認(rèn)自己患病，也不愿接受治療【3】。

?超過10萬人的研究?

直到現(xiàn)在，精神分裂癥的治療除了心理干預(yù)之外，只有的幾種藥物被證明有效。而這些藥物的發(fā)現(xiàn)大多屬于偶然，例如安定藥、乳清酸鋰等，它們大部分都有副作用，并且療效不固定。

科學(xué)家們一直試圖順藤摸瓜找出這些藥物的作用機(jī)理，從而更好地理解發(fā)病機(jī)制，但和許多其它精神失調(diào)疾病一樣，它的相關(guān)因素太過錯(cuò)綜復(fù)雜。精神疾病基因組協(xié)會(huì)（Psychiatric Genomics Consortium，PGC）在2007年成立，研究者們決定對(duì)大規(guī)模的樣本進(jìn)行采樣和基因組分析，以更全面地篩查出相關(guān)的基因。

▲精神疾病基因組協(xié)會(huì)于2014年在學(xué)術(shù)期刊《Nature》上面發(fā)表的文章，他們測(cè)定了超過10萬人的基因組比對(duì)，發(fā)現(xiàn)了108個(gè)與精神分裂癥相關(guān)的基因位點(diǎn)（圖片來自Nature）

因此，他們?cè)缭?014年就測(cè)定了36989名患者和113075名正常人的基因組，并進(jìn)行了序列比對(duì)，找到了108個(gè)顯著不同的基因位點(diǎn)，相關(guān)成果發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《Nature》雜志上面。

他們也對(duì)這些位點(diǎn)在不同組織中的分布進(jìn)行了比對(duì)，發(fā)現(xiàn)有很多都涉及神經(jīng)傳遞，尤其是多巴胺相關(guān)的神經(jīng)傳遞-這能夠解釋為什么阻斷多巴胺神經(jīng)傳遞的藥物，能部分緩解幻聽、錯(cuò)視等的癥狀。此外，他們還發(fā)現(xiàn)許多位點(diǎn)集中在免疫系統(tǒng)，尤其是B淋巴細(xì)胞中，*次證實(shí)了先前關(guān)于精神分裂癥與獲得免疫失調(diào)相關(guān)的猜測(cè)。

▲2014年的《Nature》文章發(fā)現(xiàn)的與精神分裂癥相關(guān)的108個(gè)位點(diǎn)（圖中的綠色柱子為新位點(diǎn)）（圖片來自Nature）

“總的來說，先前對(duì)精神分裂癥這種多變的失調(diào)癥的遺傳分析，產(chǎn)生的結(jié)果往往看似矛盾。” 倫敦大學(xué)國王學(xué)院（King's College London）臨床心理與復(fù)健學(xué)教授提爾·懷克斯（Til Wykes）曾經(jīng)評(píng)論道，“而這項(xiàng)研究中潛在的遺傳開始展現(xiàn)出內(nèi)在的一致，因此這是非常鼓舞人心的。”

?更多相關(guān)位點(diǎn)?

既然精神分裂癥與基因的相關(guān)性越來越被證實(shí)，那么，有沒有更多精神分裂癥相關(guān)的基因位點(diǎn)？

確實(shí)，從2009年以來，為了尋找與精神分裂癥相關(guān)遺傳位點(diǎn)而開展的全基因組分析（genome-wide analyses）工作（包括上面的2014年的工作）不斷找到了新的相關(guān)位點(diǎn)?？梢园l(fā)現(xiàn)，隨著被研究人群的數(shù)量不斷增加，新發(fā)現(xiàn)的相關(guān)遺傳位點(diǎn)的數(shù)量也在相應(yīng)的增加，這兩者之間存在相關(guān)性（如下圖）。

▲樣本量越大，新發(fā)現(xiàn)的精神分裂癥相關(guān)遺傳位點(diǎn)的數(shù)量也越多（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

因此，肯定還有更多的精神分裂癥遺傳相關(guān)位點(diǎn)，只不過還未發(fā)現(xiàn)而已。

而這正是2018年2月26日在學(xué)術(shù)期刊《自然-遺傳》上面發(fā)表的論文要做的事情。

研究者們通過GWAS及meta分析，發(fā)現(xiàn)145個(gè)與精神分裂癥相關(guān)的基因位點(diǎn)，其中50個(gè)為新發(fā)現(xiàn)的基因相關(guān)位點(diǎn)。

▲在這篇《自然-遺傳》文章中，研究者們發(fā)現(xiàn)的與精神分裂癥相關(guān)的145個(gè)遺傳位點(diǎn)（圖中的綠色柱子）（圖片來自Nature）

那么，這些新的與精神分類癥相關(guān)的遺傳位點(diǎn)是那些呢？

我們把它們羅列到下面：

▲在這篇《自然-遺傳》文章中，研究者們新發(fā)現(xiàn)的與精神分裂癥相關(guān)的50個(gè)遺傳位點(diǎn)

卡迪夫大學(xué)MRC中心主任Mike Owen教授評(píng)價(jià)道：“這些發(fā)現(xiàn)是精神分裂癥新療法的漫長道路上的又一重要步驟，對(duì)于確定潛在的新藥物至關(guān)重要，這將成為我們未來幾年工作中越來越關(guān)注的焦點(diǎn)。”

“MRC中心將與卡迪夫神經(jīng)科學(xué)和心理健康研究所以及zui近成立的藥物發(fā)現(xiàn)研究所的同事以及外部合作者密切合作，將這些遺傳發(fā)現(xiàn)作為新的治療方法的基礎(chǔ)。”Mike Owen教授進(jìn)一步補(bǔ)充道。

參考資料：

1. Common schizophrenia alleles areenriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong backgroundselection

2. van Os, J. and S. Kapur, Schizophrenia.The Lancet, 2009. 374(9690): p. 635-645.

3.Baier, M., Insight in schizophrenia: areview. Current psychiatry reports, 2010. 12(4): p. 356-361.

4. Biological insights from 108 schizophrenia-associatedgenetic loci

5.https://www.sciencedaily。。ｃｏｍ/releases/2018/02/180227111701.htm