圖片來自Science期刊。

2017年11月20日//---本周又有一期新的Science期刊（2017年11月17日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

1.Science：揭示免疫系統(tǒng)如何識別入侵的病原菌
doi:10.1126/science.aao1140

人體的安檢機構(gòu)比任何機場安檢處更加周密。如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校和西班牙zui高科研理事會（Consejo Superior de Investigaciones Cientificas, 簡稱CSIC）瑞卡索拉諾物理化學研究所（Rocasolano Physical Chemistry Institute）的研究人員觀察到一種小鼠免疫系統(tǒng)蛋白搜查入侵細菌的鞭毛蛋白。這種搜查力度比科學家們想象中的更加廣泛：與人體中相類似的是，這種免疫系統(tǒng)蛋白以六種不同的方式掃描這種細菌蛋白，從而確保正確的識別。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年11月17日的Science期刊上，論文標題為“The structural basis of flagellin detection by NAIP5: A strategy to limit pathogen immune evasion”。

這一發(fā)現(xiàn)揭示出免疫系統(tǒng)用來識別入侵宿主細胞的病原體的一個基礎(chǔ)過程的細節(jié)。這項研究也有助解釋為何某些細菌---如人類病原菌沙門氏菌、假單胞菌和軍團菌---很難躲避免疫系統(tǒng)檢測。

一項跨學科的合作允許科學家們親眼目睹這種病原菌檢測系統(tǒng)。霍華德-休斯醫(yī)學研究所研究員Russell Vance一直在研究免疫系統(tǒng)中的NLR蛋白超家族。植物和動物利用這種蛋白超家族檢測侵入到細胞中的病原菌。他想要觀察這樣的一種被稱作NAIP5的蛋白，這是因為它搜查了致病性細菌嗜肺軍團菌（Legionella pneumophila）釋放的鞭毛蛋白片段。早前的遺傳學研究已鑒定出NAIP5在宿主抵抗軍團菌中發(fā)揮著重要的作用，而且Vance團隊想要更加仔細地研究一下。因此，作為他的實驗室中的一名研究生，Jeannette Tenthorey與Nogales實驗室的研究生Nicole Haloupek合作開展研究。他們利用一種先進的被稱作低溫電鏡技術(shù)（cryo-EM）的成像技術(shù)可視化觀察這些蛋白。

這些研究人員通過構(gòu)建出軍團菌的突變菌株并且讓它們接觸免疫系統(tǒng)蛋白來測試了這一想法。足夠確信的是，讓軍團菌鞭毛蛋白發(fā)生微小的突變并不足以欺騙NAIP5。但是更多的重要突變會如此之大地干擾這種細菌的菌毛以至于這種細菌在運動時存在困難。

Vance說，免疫系統(tǒng)的強力搜查提示著在采取措施之前，它會仔細地鑒定出威脅。在獲得這種細菌鞭毛蛋白片段之后，這種免疫系統(tǒng)蛋白招募第二種蛋白，從而形成一種被稱作炎性體的復合體。第二種蛋白隨后發(fā)揮出宿主已遭受入侵的警報，從而觸發(fā)zui終導致一種戲劇性的細胞死亡的事件。

2. Science：登革熱病毒再次感染為何讓一些人的病情更加嚴重？
doi:10.1126/science.aan6836; doi:10.1126/science.aaq0215

在一項新的研究中，來自美國和尼加拉瓜的研究人員通過在12年的時間里研究尼加拉瓜兒童，發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明初次感染上登革熱病毒（dengue virus, DENV）的人如果在他們的體內(nèi)具有中等水平的抗DENV抗體，那么當?shù)诙胃腥旧螪ENV時，可能經(jīng)歷更加嚴重的登革熱。相關(guān)研究結(jié)果于2017年11月2日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Antibody-dependent enhancement of severe dengue disease in humans”。

登革熱是一種由DENV感染導致的疾病。在初次感染時，大多數(shù)人具有輕微的癥狀---發(fā)熱、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛。對多數(shù)人而言，第二次感染與初次感染是相類似的，但是對一些人而言，第二次感染能夠?qū)е碌歉锍鲅獰幔╠engue hemorrhagic fever, DHF）或登革休克綜合征（dengue shock syndrome, DSS）。DHF/DSS對患者來說更糟糕，這是因為癥狀包括血管滲透導致的體液流失，這進而會導致器官衰竭，甚至可能導致死亡。衛(wèi)生科學家們針對DHF/DSS的原因很難達成一致意見，盡管一些人提出這與初次感染后產(chǎn)生和得到維持的抗DENV抗體水平相關(guān)聯(lián)。在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了支持這一觀點的證據(jù)。

抗體是身體產(chǎn)生的抵抗特定抗原的血液蛋白。為了確定它們是否確實在DENV感染中發(fā)揮著作用，這些研究人員在尼加拉瓜的12年時間里每年獲得來自8000名年齡在2到14歲的兒童的血液樣品，并且檢測每種樣品中的抗DENV抗體水平。這允許他們監(jiān)控未感染過DENV的兒童、感染過DENV一次的兒童和不止一次感染過DENV的兒童體內(nèi)的抗DENV抗體水平。通過比較出現(xiàn)DHF/DSS的兒童和未出現(xiàn)DHF/DSS的兒童體內(nèi)的抗DENV抗體水平，他們能夠觀察到一種趨勢：那些既不含有較高抗DENV抗體水平也不含有較低抗DENV抗體水平的兒童不會產(chǎn)生這種更加嚴重的反應（即DHF/DSS），相反，正是那些含有中等水平的抗DENV抗體的兒童會產(chǎn)生這種更加嚴重的反應。 

3.Science：CRISPR戰(zhàn)爭突顯授予保護范圍廣泛的權(quán)問題
doi:10.1126/science.aao2468

美國杜克大學法學教授Arti Rai和亞利桑那州立大學生物技術(shù)教授Robert Cook-Deegan在一篇知識產(chǎn)權(quán)政策論壇論文中談及了基因編輯戰(zhàn)爭。他們提出在一些產(chǎn)權(quán)糾紛中，相比于發(fā)明的人，法院應當有更多的考慮。以CRISPR-Cas9等技術(shù)為例，他們聲稱應當將一些想法（和權(quán)利）賦予給作為與這種技術(shù)相關(guān)的未來研究工作的受益者的公眾。相關(guān)論文發(fā)表在2017年11月17日的Science期刊上，論文標題為“Racing for academic glory and patents: Lessons from CRISPR”。

CRISPR-Cas9是一種前沿的基因編輯技術(shù)。鑒于很多研究人員正在利用它開展基因編輯研究，它一直在新聞報道中出現(xiàn)。但是它得到廣泛報道的另一個原因是兩方正在聲稱他們發(fā)明了它。這兩方是美國加州大學和布羅德研究所。據(jù)稱，因許可權(quán)的存在，權(quán)將為這場戰(zhàn)爭的zui終贏家?guī)泶罅康氖杖搿?br />
正如Rai和Cook-Degan所指出的那樣，由于1980年拜杜法案（Bayh-Dole Act）的通過，諸如此類的戰(zhàn)爭已經(jīng)進行了幾十年。拜杜法案允許實體獲得聯(lián)邦資助的研究工作成果的。在這場CRISPR戰(zhàn)爭中，雙方都獲得美國國家衛(wèi)生研究所（NIH）的資助，并且都申請了，但是申請的時機是不明朗的。但是也正如這兩名作者所指出的那樣，在法律糾紛中不應該丟失或忽視的是公眾的權(quán)利。如果一方在這場戰(zhàn)爭中獲勝，那么應設法控制誰能夠使用這種基因編輯技術(shù)和以何種方式使用。在將這種*所有權(quán)授予給一個實體的情形下，法院可能以一種有害的方式阻礙基因研究。如果一組研究人員在消除一種遺傳病中正在取得進展但因不能夠獲得許可而進展緩慢，該如何處理？無辜的人可能因為法院的裁決而受到損害。這兩名作者提出解決方法就是在這些情形下，讓法院不再授予保護范圍廣泛的權(quán)，而是授予保護范圍狹窄的權(quán)，這就讓權(quán)持有者享有一些權(quán)利，但不是全部權(quán)利，從而為前沿技術(shù)創(chuàng)造一種更加開放的體系。

4. Science：鑒定出導致人類膚色多樣化的基因
doi:10.1126/science.aan8433; doi:10.1126/science.aaq1322

如今，在一項針對不同非洲群體的研究中，來自美國、博茨瓦納、坦贊尼亞和埃塞俄比亞的研究人員鑒定出與皮膚色素沉著（skin pigmentation）相關(guān)的新的基因變異。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋非洲大陸上存在眾多皮膚顏色，揭示人類進化，并使得人們了解皮膚癌等疾病的遺傳風險因素。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月12日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Loci associated with skin pigmentation identified in African populations”。

論文通信作者、美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院遺傳學教授、文理學院生物學教授Sarah Tishkoff說，“我們鑒定出導致現(xiàn)代人類zui為顯著差異的性狀之一的遺傳基礎(chǔ)。當人們談及非洲人的膚色時，大多數(shù)人想到膚色較深的皮膚，但是我們證實在非洲，存在比價大的膚色變化：從一些非洲人具有較淺的膚色到水平上zui深的膚色，以及介于這兩者之間的膚色。我們鑒定出影響這些性狀的基因變異，并且證實影響淺色皮膚和深色皮膚的突變在現(xiàn)代人類起源之前就已存在較長時間了。”

為了客觀地捕捉非洲人的皮膚色素沉著，Tishkoff和同事們利用一種顏色測量儀（color meter）測量了來自種族和遺傳上多樣化的人群的2000多名非洲人的皮膚光反射能力。他們從太陽照射量zui小的內(nèi)臂進行測量。這些測量值能夠被用來推斷皮膚色素黑色素（melanin）的水平。他們獲得一系列測量值；膚色zui深的皮膚在非洲東部的尼羅-撒哈拉語系牧民群體中觀察到；膚色zui淺的皮膚在非洲南部采集食物的桑族人（San）群體中觀察到。

這些研究人員獲得了將近1600人的遺傳信息，研究了基因組中的400萬多個單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點。從這個數(shù)據(jù)集中，他們能夠開展全基因組關(guān)聯(lián)研究，并發(fā)現(xiàn)基因組中的4個關(guān)鍵區(qū)域，這些區(qū)域發(fā)生的變異與膚色變化密切相關(guān)。

具有zui強關(guān)聯(lián)的一個區(qū)域位于SLC24A5基因及其附近，已知該基因的一種變異體在歐洲人群和一些南亞人群的淺色膚色中發(fā)揮著作用，而且被認為是在3萬多前產(chǎn)生的。這種變異體在已知祖先來自東南亞和中東的埃塞俄比亞和坦桑尼亞人群中是較為常見的，這提示著它是從這些區(qū)域攜帶到非洲的，而且根據(jù)它的出現(xiàn)頻率，它可能是被正向選擇的。 

另一個含有基因MFSD12的區(qū)域與皮膚色素沉著存在第二大的關(guān)聯(lián)性。這個基因在白斑病患者的脫色皮膚中低水平表達。

同樣令人關(guān)注的是與淺色皮膚色素沉著相關(guān)的MFSD12、OCA2和HERC2基因變異體在非洲桑族人群（具有世界上zui為古老的遺傳譜系）和歐洲人中zui高頻率地存在。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)的zui后一個與皮膚色素沉著相關(guān)聯(lián)的基因區(qū)域包括在紫外線反應和黑色素瘤風險中發(fā)揮著作用的基因。在這個區(qū)域中，排在*的候選基因是DDB1，它參與修復紫外線照射誘導的DNA損傷。

5.Science：重大突破！我國科學家證實寨卡病毒發(fā)生單個突變導致嬰兒出生缺陷
doi:10.1126/science.aam7120; doi:10.1126/science.aaq1297

在一項新的研究中，來自中國科學院、北京微生物流行病研究所、安徽醫(yī)科大學和泰山醫(yī)學院的研究人員報道，寨卡病毒已經(jīng)存在了幾十年，但直到zui近才開始導致出生缺陷，這是因為這種蚊媒病毒可能在2013年獲得一種突變。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月28日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“A single mutation in the prM protein of Zika virus contributes to fetal microcephaly”。

中國科學家報道，在2013年法屬波利尼西亞發(fā)生寨卡病毒流行病之前，它的一種名為pRM的結(jié)構(gòu)蛋白發(fā)生了突變。

在這項新的研究中，中國科學家開展的一系列實驗證實，相比于較老的寨卡病毒版本，這種病毒的保護性外殼發(fā)生的這種突變使得它更可能殺死小鼠和人類中正在發(fā)育的腦細胞。

中國科學家報道，這種被稱作S139N的突變，涉及一個精氨酸替換一個絲氨酸，是寨卡病毒在2010年到2016年之間在它的基因組中獲得的“眾多突變”之一。

6.Science：重大發(fā)現(xiàn)！揭示作為細胞廢棄物的氨竟促進乳腺癌生長
doi:10.1126/science.aam9305; doi:10.1126/science.aaq1070

在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學院和布羅德研究所的研究人員報道，乳腺癌循環(huán)利用氨，即細胞代謝的一種廢棄物，并且利用它作為氮源促進腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)表明氨的存在加快體外培養(yǎng)的乳腺癌細胞增殖，而且抑制氨代謝能夠阻止小鼠體內(nèi)的腫瘤生長。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月12日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Metabolic recycling of ammonia via glutamate dehydrogenase supports breast cancer biomass”。

論文通信作者、哈佛醫(yī)學院細胞生物學副教授Marcia Haigis說，“傳統(tǒng)上，氨被認為是一種代謝廢棄物，這是因為它的毒性很高，所以它必須被清除。我們發(fā)現(xiàn)氨不僅對乳腺癌細胞沒有毒性，而且它還能夠作為腫瘤生長所需的氮源給腫瘤提供食物。

為了研究腫瘤如何處理高濃度的氨，Haigis和她的同事們使用了一種對谷氨酰胺中的氮元素進行標記的技術(shù)。當谷氨酰胺在細胞代謝期間遭受降解時，含有標記的氮元素的氨作為副產(chǎn)物被釋放出來。

他們發(fā)現(xiàn)癌細胞地循環(huán)利用氨，將它整合到多種組分---主要是谷氨酸，即蛋白的一種基礎(chǔ)的構(gòu)成元件，以及它的衍生物---中。在癌細胞中，大約20%的谷氨酸含有這種標記的氮元素。 高濃度的氨似乎加快實驗室培養(yǎng)的乳腺癌細胞生長。接觸氨的癌細胞在7小時內(nèi)的生長速度是沒有接觸氨的癌細胞的2倍。在三維培養(yǎng)---一種如身體中那樣允許細胞在各個方向生長的技術(shù)---中，相比于未接觸氨的癌細胞，氨接觸讓癌細胞的數(shù)量和細胞團的表面積增加高達50%。

在接受人乳腺癌移植的小鼠中，氨也加快腫瘤生長。這些研究人員阻斷腫瘤中的谷氨酸脫氫酶（GDH）---一種特異性地對氨進行同化來發(fā)揮它的功能的酶---的活性時，它們的生長速度要比具有完整的GDH活性的腫瘤顯著減慢。

7.Science：金魚草如何選擇它的花朵顏色
doi:10.1126/science.aao3526

小RNA（small RNAs, sRNA）調(diào)節(jié)著植物和動物中的基因。Desmond Bradley等人證實金魚草（snapdragon）花朵色彩存在的群體水平差異是由產(chǎn)生sRNA的倒位重復序列（inverted duplication）導致的。sRNA轉(zhuǎn)錄本的復雜性和大小表明這種倒位重復序列是microRNA進化之路的一種中間物。這些sRNA抑制一種色素生物合成基因，從而在金魚草花朵的授粉者進入位點上產(chǎn)生亮眼的黃色。在天然雜交帶，這種倒位重復序列在等位基因頻率上呈現(xiàn)出陡峭的漸變?nèi)?，這就表明等位基因處于選擇之中。因此，進化上近期的sRNA的調(diào)節(jié)性相互作用能夠通過選擇加以實施，并導致表型多樣性產(chǎn)生。 

8.Science：解析出線粒體F1F0 ATP合酶的F0區(qū)域二聚體結(jié)構(gòu)
doi:10.1126/science.aao4815

在真核細胞中，線粒體F1F0 ATP合酶（F1F0 ATP synthase）產(chǎn)生絕大多數(shù)的ATP，而且它的二聚體化是產(chǎn)生線粒體特征性的內(nèi)膜褶皺所必需的。質(zhì)子通過嵌入到膜中的F0區(qū)域進行轉(zhuǎn)運會讓它旋轉(zhuǎn)，這種旋轉(zhuǎn)促進它的可溶性的F1區(qū)域合成ATP。盡管這種F1區(qū)域的晶體結(jié)構(gòu)已闡明了著這種旋轉(zhuǎn)如何導致ATP合成，但是理解質(zhì)子轉(zhuǎn)運如何導致這種旋轉(zhuǎn)因缺乏這種F0區(qū)域的實驗性原子模型而受到阻礙。利用低溫電鏡技術(shù)，Hui Guo等人確定了來自釀酒酵母的F0區(qū)域二聚體的分辨率為3.6埃的結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)闡明了質(zhì)子如何通過這種F0區(qū)域，這種F0區(qū)域如何發(fā)生二聚體化，以及這種F0區(qū)域二聚體如何讓線粒體膜發(fā)生彎曲而導致褶皺產(chǎn)生。

9.Science：揭示候鴿滅絕的遺傳基礎(chǔ)
doi:10.1126/science.aao0960

現(xiàn)已滅絕的候鴿（passenger pigeon）曾經(jīng)是地球上數(shù)量zui多的脊椎動物之一。 Gemma G. R. Murray等人研究了來自它的zui大行程內(nèi)不同地區(qū)的4種候鴿樣品的基因組。他們描述了候鴿群體大小、基因組結(jié)構(gòu)和重組以及選擇之間的相互作用。他們的結(jié)論是遺傳多樣性的缺乏為候鴿提供了很少的途徑來應對人類壓力，這zui終導致它的滅絕。

10.Science：從結(jié)構(gòu)上揭示細菌轉(zhuǎn)錄激活
doi:10.1126/science.aao1923

細菌能夠通過兩類獨立的招募機制啟動轉(zhuǎn)錄。Bin Liu等人確定了完整的I類轉(zhuǎn)錄激活復合物（transcription activation complex）的低溫電鏡結(jié)構(gòu)。這種復合物中的所有組分的位置和定向以及詳細的蛋白-蛋白相互作用和蛋白-核酸相互作用揭示出一種被稱作腺苷-3’-5’-環(huán)單磷酸受體蛋白（cyclic adenosine 3’-5’-monophosphate receptor protein, CAP）的激活劑如何與啟動子DNA序列相互作用，以及通過I類機制招募RNA聚合酶。與一種zui近報告的II類轉(zhuǎn)錄激活復合物一起，這些發(fā)現(xiàn)完成了我們從結(jié)構(gòu)上對細菌轉(zhuǎn)錄激活的理解。（生物谷 Bioon.com）