圖片來(lái)自NHGRI。

2017年12月4日//---弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)（Friedreich's ataxia）是一種罕見(jiàn)的致命性遺傳疾病。與至少40種其他的遺傳疾?。ū热绱嘈?X 染色體綜合征和一些肌肉萎縮癥類(lèi)型）一樣，它是由阻止蛋白正確形成的DNA重復(fù)序列導(dǎo)致的。這些DNA重復(fù)序列能夠含有上百個(gè)相同的短DNA序列（如GAAGAAGAAGAA ...）。在包括弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)在內(nèi)的一些疾病中，這些DNA重復(fù)序列阻止RNA聚合酶對(duì)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，從而阻止它們表達(dá)細(xì)胞所需的蛋白。在包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病亨廷頓舞蹈病在內(nèi)的其他疾病中，這些DNA重復(fù)序列能夠?qū)е逻^(guò)量的蛋白產(chǎn)生，而這種蛋白本身卻是有毒性的。

在美國(guó)，弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)發(fā)病率僅為1/50000，但是它是致命性的和無(wú)法治療的。弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)兒童患者的Frataxin蛋白編碼基因中堆積著DNA重復(fù)序列。線粒體需要這種蛋白加工能量。當(dāng)缺乏Frataxin蛋白時(shí)，使用zui多能量的組織首先會(huì)遭受傷害：大腦、心臟和胰腺。早在5歲時(shí)，他們的運(yùn)動(dòng)就受到損傷，這是因?yàn)榇竽X沒(méi)有它所需的能量，而且也堆積著DNA損傷。大多數(shù)患有弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)的年輕人也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟問(wèn)題，并且都是坐輪椅的，但是這種疾病是非常罕見(jiàn)的，因此很少有制藥公司愿意投資開(kāi)發(fā)靶向藥物。

在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校生物化學(xué)教授、基因組學(xué)教授Aseem Ansari和同事們開(kāi)發(fā)出一種“分子假體（molecular prosthesis）”，即序列特異性合成轉(zhuǎn)錄延伸因子（sequence-specific synthetic transcription elongation factors, Syn-TEFs），并證實(shí)這種分子假體能夠有助RNA聚合酶克服弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)中的DNA重復(fù)序列對(duì)這種酶的阻礙。這種分子假體的一個(gè)組分用于確定這些DNA重復(fù)序列所在的位置，另一個(gè)組分協(xié)助RNA聚合酶通過(guò)這些重復(fù)序列，從而正確地對(duì)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，以及隨后表達(dá)出功能性的蛋白。相關(guān)研究結(jié)果于2017年11月30日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Synthetic transcription elongation factors license transcription across repressive chromatin”。

這些研究人員開(kāi)展了兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)：（1）通過(guò)研究來(lái)自20多名弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)患者的細(xì)胞系，這種分子假體恢復(fù)Frataxin蛋白表達(dá)；（2）在接受大約含有310個(gè)GAA重復(fù)序列的人細(xì)胞移植的小鼠體內(nèi)，這種分子假體讓一種信號(hào)蛋白的表達(dá)恢復(fù)到接近正常水平。

Ansari說(shuō)，理解蛋白Frataxin的在作用和DNA重復(fù)序列如何阻止它表達(dá)已在酵母細(xì)胞和果蠅中開(kāi)展過(guò)研究。“在這些簡(jiǎn)單的有機(jī)體中，科學(xué)家們已地確定了這種重復(fù)序列發(fā)揮的作用，而且這些發(fā)現(xiàn)也適用于人細(xì)胞。若沒(méi)有這種理解，我們就不能夠設(shè)計(jì)出我們的分子假體，這就突出了在各個(gè)層面研究生物學(xué)的必要性。”

Ansari說(shuō)，盡管治療弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)的很多工作正在篩選數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的藥物，但是“我們正在對(duì)這種疾病有了更加深入的了解。一旦我們理解RNA聚合酶為何受到阻礙，我們就可合理地設(shè)計(jì)有助這種酶克服障礙繼續(xù)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄的分子。”

威斯康星州校友研究基金會(huì)已經(jīng)針對(duì)這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)申請(qǐng)了兩件。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Graham S. Erwin, Matthew P. Grieshop, Asfa Ali et al. Synthetic transcription elongation factors license transcription across repressive chromatin. Science, Published online:30 Nov 2017, doi:10.1126/science.aan6414