往復(fù)筒法儀器參數(shù)對緩釋型藥物的釋放度影響

本文將根據(jù)Brian R. Rohrs等人的研究文獻(xiàn)USP dissolution apparatus 3 (reciprocating cylinder): Instrument parameter effects on drug release from sustained release formulations，從往復(fù)速率（Reciprocation rate）和上底部篩網(wǎng)尺寸這些因素入手，剖析往復(fù)筒儀器參數(shù)對緩釋型藥物的釋放度影響。

1. 往復(fù)速率

（1）對于親水性基質(zhì)緩釋制劑，往復(fù)速率越高，樣品釋放越快。

以研究所使用的緩釋型（Sustained-Release, SR）布洛芬為例，研究實驗測定了不同往復(fù)速率下布洛芬樣品的50%釋放時間（T(50%)）,擬合并繪制往復(fù)速率與T(50%)的函數(shù)曲線：

研究發(fā)現(xiàn)，樣品的釋放度和往復(fù)速率并非呈現(xiàn)簡單的正相關(guān)。隨著往復(fù)速率增加，往復(fù)速率的變化對釋放度的影響會變得越來越小。當(dāng)超過30dpm后，往復(fù)速率的變化對釋放度的影響已經(jīng)很微小。

（2）對于薄膜包衣微丸緩釋制劑，研究沒有觀察到往復(fù)速率對釋放度有影響。

以研究所使用的緩釋型氟比洛芬（SR flurbiprofen）為例，對于這種單純的擴(kuò)散控制釋放機(jī)制的薄膜包衣微丸制劑，在不同往復(fù)速率的情況下，氟比洛芬樣品的80%釋放時間（T(80%)）基本維持在12小時。

（3）不同種類、劑型或規(guī)格的樣品受到往復(fù)速率的影響程度也不一樣。

研究總結(jié)了7種樣品的80%釋放時間（T(80%)）與往復(fù)速率的函數(shù)曲線：

研究發(fā)現(xiàn)：

l 同樣是親水性基質(zhì)的緩釋制劑，侵蝕控制釋放機(jī)制的制劑受到往復(fù)速率的影響更加顯著。主要具有擴(kuò)散控制釋放機(jī)制的制劑也受往復(fù)速率的影響，但影響程度較小。

l 單純擴(kuò)散控制釋放機(jī)制的薄膜包衣微丸制劑幾乎不會受到往復(fù)速率的影響。

l 同種緩釋制劑的不同藥品規(guī)格，受到往復(fù)速率的影響可能不同。

三種規(guī)格的緩釋型阿普唑侖（3.0mg，1.0mg，0.5mg），受到往復(fù)速率的影響有比較明顯的差異。其原因是緩釋型阿普唑侖同時具有侵蝕控制釋放和擴(kuò)散控制釋放機(jī)制，且規(guī)格含量越高，其侵蝕控制釋放機(jī)制越顯著。

兩種規(guī)格的緩釋型甲磺酸定氮唑侖（30mg，7.5mg）受到往復(fù)速率影響的差異比較小。其原因是7.5mg規(guī)格的甲磺酸定氮唑侖是擴(kuò)散控制釋放機(jī)制。而30mg的甲磺酸定氮唑侖主要也是擴(kuò)散控制釋放機(jī)制，同時由一定程度的侵蝕控制釋放機(jī)制組成。

2. 篩網(wǎng)尺寸

結(jié)果表明，與擴(kuò)散控制釋放機(jī)制相比，侵蝕控制釋放機(jī)制的藥物因受儀器參數(shù)變化引起的流體動力變化的影響更大。所以研究中使用了緩釋型布洛芬，這種以擴(kuò)散控制釋放機(jī)制為主的藥物，進(jìn)行篩網(wǎng)尺寸影響因素的研究。

（1）頂部篩網(wǎng)尺寸

在頂部篩網(wǎng)的網(wǎng)孔尺寸為840μm、420μm和沒有安裝頂部篩網(wǎng)的情況下，使用緩釋型布洛芬進(jìn)行往復(fù)筒法溶出測試。

結(jié)果顯示：頂部篩網(wǎng)網(wǎng)孔越小，樣品釋放越慢；隨著網(wǎng)孔尺寸的增大，其對釋放速率的影響會變小，840μm網(wǎng)孔的篩網(wǎng)與沒有安裝頂部篩網(wǎng)情況下的樣品50%釋放時間（T(50%)）幾乎沒有差異。

試驗中沒有選擇150μm、74μm或更小網(wǎng)孔的篩網(wǎng)的原因是，當(dāng)使用150μm或74μm網(wǎng)孔的篩網(wǎng)時，樣品試驗過程中往復(fù)筒無法排水。這是因為溶出介質(zhì)覆蓋在篩網(wǎng)上，網(wǎng)孔尺寸和介質(zhì)表面張力的結(jié)合形成了一個屏障，防止空氣穿透篩網(wǎng)并將介質(zhì)置換到圓筒中。

（2）底部篩網(wǎng)尺寸

在底部篩網(wǎng)的網(wǎng)孔尺寸為840μm、420μm、150μm和74μm的情況下，使用緩釋型布洛芬進(jìn)行往復(fù)筒法溶出測試。

結(jié)果顯示：緩釋型布洛芬在4種尺寸的篩網(wǎng)下的50%釋放時間（T(50%)）幾乎沒有差異。

對此，研究推斷，往復(fù)筒的排液速率主要由頂部篩網(wǎng)控制。當(dāng)往復(fù)筒向下運(yùn)行時，樣品會隨液面的上升而上浮，其受到的剪切力相對較小。當(dāng)往復(fù)筒向上運(yùn)行時，樣品會沉入往復(fù)筒的底部，停留在底部篩網(wǎng)上。隨著往復(fù)筒的升高，流體排出，在樣品表面產(chǎn)生相對較高的剪切力。因此，在排液過程中，往復(fù)筒向上行程的沖蝕程度會更大，其排液速度主要由頂部篩網(wǎng)而不是底部篩網(wǎng)控制。

3. 與槳法、籃法等效的儀器參數(shù)

對于槳法50 RPM和籃法100 RPM，研究估計往復(fù)筒法的等效往復(fù)速率約5-8dpm。即使在更高的槳或籃轉(zhuǎn)速下，等效的往復(fù)運(yùn)動速率可能仍是較小值。使用過高的往復(fù)速率會產(chǎn)生更激烈的流體動力學(xué)條件，可能會喪失區(qū)分制劑中細(xì)微變化的能力。