DNA損傷反應(yīng)

DNA損傷反應(yīng)是干細(xì)胞維護(hù)其完整性的保護(hù)機(jī)制，大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持DNA損傷反應(yīng)是促發(fā)細(xì)胞衰老的核心介體。DNA損傷反應(yīng)途徑的生物學(xué)功能就是發(fā)現(xiàn)DNA損傷．發(fā)出信號(hào)并啟動(dòng)DNA的修復(fù)程序，包括激活細(xì)胞分裂周期檢驗(yàn)點(diǎn)，開始相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，實(shí)施DNA修復(fù)?；蛘弋?dāng)DNA損傷嚴(yán)重而難以修復(fù)時(shí)啟動(dòng)細(xì)胞衰老或凋亡。

信號(hào)途徑主要由兩個(gè)DNA損傷感受器組成：感受器MREll一RAD50—NBSl(MRN)復(fù)合體主要探測(cè)DNA雙鏈的斷裂，進(jìn)而募集蛋白質(zhì)激酶ATM；而復(fù)制蛋白A(RPA)與the RAD9-RADl-HUsl(9-1-1)復(fù)合體組成的感受器檢測(cè)單鏈DNA的損傷，可以激活絲氨酸／色氨酸激酶ATR。ATM和ATR是PIKK家族的重要成員，它們被不同類型的DNA損傷所激活．通過磷酸化相應(yīng)的下游蛋白Chkl和Chk2等，調(diào)節(jié)干細(xì)胞周期各個(gè)檢查點(diǎn)．引起細(xì)胞周期阻滯，使DNA損傷得以修復(fù)。

避免了DNA損傷在細(xì)胞的積累，維持了基因組的穩(wěn)定性。中監(jiān)控DNA完整性的蛋白質(zhì)可激活細(xì)胞周期的檢驗(yàn)點(diǎn)和DNA修復(fù)途徑，從而阻停細(xì)胞周期進(jìn)行DNA修復(fù)。這些檢驗(yàn)點(diǎn)包括細(xì)胞周期的G1/S屆檢驗(yàn)點(diǎn)、S期內(nèi)檢驗(yàn)點(diǎn)、G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)和S/M復(fù)制檢驗(yàn)點(diǎn)。其中與細(xì)胞衰老密切相關(guān)的兩個(gè)調(diào)控點(diǎn)為G1/S和S期內(nèi)檢驗(yàn)點(diǎn)．因?yàn)樗ダ?strong>干細(xì)胞常阻滯于Gl/S期和S期。