OPTN的生理作用助于以細胞自噬為靶向的腫瘤化療藥物開發(fā)

成果揭示了具有腫瘤抑制活性的泛素連接酶HACE1通過介導(dǎo)腫瘤細胞自噬受體蛋白（OPTN）的泛素化修飾，促進細胞自噬受體復(fù)合物形成，“激活”細胞自噬，從而抑制腫瘤細胞增殖的分子機制。
自噬途徑是細胞對胞內(nèi)的大分子物質(zhì)的包被、吞噬后在溶酶體中降解的過程。目前已知某些自噬受體蛋白的基因突變或缺失與多種人類疾病相關(guān)。這些疾病表現(xiàn)各異卻也有部分共同的特點。例如：OPTN由于其基因的某些位點的突變zui早被發(fā)現(xiàn)與人類的各型青光眼有關(guān)而得名。
研究人員發(fā)現(xiàn)具有腫瘤細胞抑制活性的泛素連接酶HACE1能夠與 OPTN 蛋白直接相互作用，并催化OPTN的多泛素化，泛素化后的OPTN被 p62 的泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域識別，并形成大的自噬受體蛋白復(fù)合物，顯著增加細胞內(nèi)自噬途徑降解蛋白質(zhì)的通量，從而“激活”細胞自噬，揭示了細胞內(nèi)泛素化信號系統(tǒng)調(diào)節(jié)細胞選擇性自噬的一種新的模式。有趣的是，OPTN蛋白經(jīng)HACE1介導(dǎo)的、以泛素K48方式連接的泛素鏈修飾后主要通過溶酶體依賴的自噬途徑被降解。
這個發(fā)現(xiàn)不同于“泛素K48連接的多泛素鏈只靶向底物進入蛋白酶體降解”的經(jīng)典知識?；诖罅颗R床樣本的數(shù)據(jù)進一步表明，HACE1和OPTN在肝癌、胃癌等腫瘤組織中高發(fā)突變或低表達，而在多種腫瘤細胞中恢復(fù)HACE1-OPTN軸心可以激活自噬而顯著抑制腫瘤增殖。