發(fā)表于Cancer Communications的這篇文章《Interactions of Indoleamine 2,3-dioxygenase-expressing LAMP3+ dendritic cells with CD4+ regulatory T cells and CD8+ exhausted T cells: synergistically remodeling of the immunosuppressive microenvironment in cervical cancer and therapeutic implications》是一項(xiàng)關(guān)于宮頸癌免疫微環(huán)境的研究，特別是聚焦于LAMP3+樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)與CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)和CD8+耗竭T細(xì)胞(Tex)之間的相互作用，以及這些相互作用如何協(xié)同重塑宮頸癌中的免疫抑制微環(huán)境，并探討了治療意義。

研究背景

宮頸癌是全球女性中第四常見(jiàn)的癌癥，盡管免疫治療已在臨床實(shí)踐中應(yīng)用，但其療效并不理想。因此，研究者們需要進(jìn)一步探究宮頸癌免疫重塑的機(jī)制，并探索新的治療靶點(diǎn)。

研究方法

● 單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)：研究者對(duì)17個(gè)臨床樣本（包括正常宮頸組織、高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變和宮頸癌組織）進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序，以探究腫瘤免疫微環(huán)境(TME)內(nèi)的細(xì)胞亞群和相互作用。

● 多色免疫組化染色(mIHC)：為了驗(yàn)證scRNA-seq的發(fā)現(xiàn)，研究者對(duì)宮頸癌組織進(jìn)行了多色mIHC染色，以觀察LAMP3+ DCs與CD4+ Tregs和CD8+ Tex細(xì)胞的空間共定位。

指標(biāo)解讀

● LAMP3+樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)：LAMP3是一種溶酶體相關(guān)膜蛋白，通常在成熟DCs中表達(dá)。文章中的研究表明，這些細(xì)胞在宮頸癌中表達(dá)IDO1（吲哚胺2,3-雙加氧酶），參與色氨酸代謝，與免疫抑制有關(guān)。

● CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)：這些細(xì)胞通過(guò)表達(dá)FOXP3等標(biāo)記基因來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，通常在抑制過(guò)度的免疫激活中起作用。文章中提到，Tregs與LAMP3+ DCs的相互作用可能促進(jìn)了宮頸癌的免疫逃逸。

● CD8+耗竭T細(xì)胞(Tex)：這些細(xì)胞是功能耗竭的CD8+ T細(xì)胞，通常在長(zhǎng)期抗原刺激下出現(xiàn)，表現(xiàn)為PD-1的高表達(dá)。文章中的數(shù)據(jù)顯示，這些細(xì)胞與LAMP3+ DCs的相互作用可能有助于形成免疫抑制微環(huán)境。

● 小鼠模型實(shí)驗(yàn)：構(gòu)建了C57BL/6小鼠的皮下腫瘤模型，使用小鼠宮頸癌細(xì)胞系(TC1)評(píng)估IDO1抑制劑和免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)聯(lián)合治療的效果。

研究結(jié)果

● LAMP3+ DCs的特征：研究發(fā)現(xiàn)LAMP3+ DCs在成熟狀態(tài)下表達(dá)IDO1，影響色氨酸代謝，并與腫瘤反應(yīng)性耗竭CD8+ T細(xì)胞和CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相互作用，形成免疫抑制循環(huán)，介導(dǎo)宮頸癌的免疫逃逸。

● 多色mIHC結(jié)果：通過(guò)多色mIHC驗(yàn)證了新抗原反應(yīng)性T細(xì)胞（CD3+, CD4+/CD8+，和PD-1+）和LAMP3+ DCs（CD80+和PD-L1+）在宮頸癌微環(huán)境中的共定位。

● 聯(lián)合治療的效果：在小鼠模型中，與單獨(dú)使用ICB劑相比，IDO1抑制劑與ICB劑的聯(lián)合治療顯著減少了腫瘤體積。

結(jié)論

綜上所述，LAMP3+ DCs在宮頸癌中的作用是多方面的，它們不僅參與了腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)和代謝過(guò)程，還與腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞的相互作用密切相關(guān)，共同促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸和進(jìn)展。因此，LAMP3+ DCs可以被視為宮頸癌免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

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