藥包材相容性檢測與應用

由于藥品在接觸包裝材料時，可能會發(fā)生遷移、滲透、腐蝕、吸附等諸多情況，進而直接影響用藥的安全性、有效性和均一性，所以藥包材與藥物相容性試驗對藥品的品質與安全保障具有十分重要的意義。由于包裝材料眾多、包裝容器各異及被包裝制劑的不同，藥包材相容性檢測較為復雜，需要引起足夠的重視。

藥品包裝材料相容性問題與基本要求

現(xiàn)代藥包趨勢表現(xiàn)為大體積的包裝向小體積獨立包裝轉化；多劑量包裝向單劑量包裝轉化；高阻隔性、多功能性包裝材料的應用逐漸增多等。如預灌封注射器(疫苗) 避免了藥品配制過程中的污染與劑量出錯的風險。單劑量滴眼劑包裝，每次使用時單個包裝全部使用完畢，避免微生物污染，無需添加防腐劑，增加了藥品安全性。但隨之也帶來了相容性問題與風險。

1、相容性問題案例及檢測要求

相容性問題表現(xiàn)為符合標準的藥包材加符合標準的制劑不等于符合標準的藥品。如丁基膠塞內(nèi)的某些成分會使頭孢曲松溶液澄淸度發(fā)生變化，引發(fā)過敏反應。如某進口藥品注冊檢驗時發(fā)現(xiàn)低密度聚乙烯瓶上印刷油墨中雜質遷移到藥液中；異丙托溴銨氣霧劑包裝氣霧劑定量閥中非金屬部件中的抗氧化劑成分轉移到藥液中等。

由于包材新材料、新技術的更新，使申報已上市藥品變更包材的企業(yè)逐漸增多，對包裝與藥物相容性試驗提出了更高要求?！吨袊幍洹?020年版第四部，建立了較完善的藥用輔料和藥包材標準體系，標準強調(diào)①關注基本要求、②關注安全性評價、③關注功能性評價、④關注對個性化產(chǎn)品標準的指導。其中對藥包材相容性、安全性提出了較高要求。

2、相容性要求：

（1）包裝物自身在貯存、使用過程中應保持惰性；

（2）包裝與藥品應不發(fā)生化學、生物意義上的反應。  

3、安全性要求：

（1）藥品包裝材料必須無毒(化學的)：不含或不溶出有害物質，對人體不會產(chǎn)生傷害；

（2）對所包裝的藥品不產(chǎn)生污染（生物的），符合微生物限度或無菌要求。 

4、功能性要求：

（1）阻隔性能、密封性能具備長期阻隔氧氣與水汽，維持藥品穩(wěn)定的要求；

（2）包裝具有自身穩(wěn)定性和使用性能等關鍵指標要求，為確保產(chǎn)品功能性奠定基礎。

藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則

YBB 00142002-2015制訂了藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則，主要有：

1、相容性試驗測試方法的建立

在考察藥品包裝材料時，應選用三批包裝材料制成的容器對擬包裝的一批藥品進行相容性試驗；考察藥品時，應選用三批藥物用擬上市包裝的一批材料或容器包裝后進行相容性試驗。當進行藥品包裝材料與藥物的相容性試驗時，可參照藥物及該包裝材料或容器的質量標準， 建立測試方法。

2、相容性試驗的條件，包括: ①光照試驗、②加速試驗、③長期試驗、④特別要求、⑤過程、⑥必要時應考察使用過程的相容性。詳細說明了試驗過程中光照、溫度、濕度、時長及過程監(jiān)控等測試條件與要求。

3、包裝材料重點考察項目與原料藥及藥物制劑相容性重點考察項目。

其中包裝材料重點考察經(jīng)過上述試驗條件放置后的裝有藥物的主批包裝材料或容器，棄去藥物，測試包裝材料或容器中是否有藥物溶入、添加劑釋出及包裝材料是否變形、 失去光澤等。

原料藥及藥物制劑相容性重點考察經(jīng)過上述試驗條件放置后帶包裝容器的三批藥物，取出藥物，按指導方法分類考察藥物的性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度、脆碎度、水分等特性，并觀察包裝容器的情況，從而判斷與包材是否相容。

包材藥物相容性測試流程

《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術的指導原則( 試行) 》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》均提出了將相容性研究的流程分為以下通用的6個步驟。

2. 了解或分析包裝組件材料的組成、催化劑、添加劑等材料信息，包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程包括加工工藝；

3. 分別針對包裝組件所采用的不同包裝材料進行提取研究；

4. 進行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗；

5. 對可提取物或制劑中的浸出物進行安全性評估；

6. 對藥品與所用包裝材料的相容性進行總結，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結論。

在相容性研究中，測試用組件一般選最終產(chǎn)品。提取的步驟是最關鍵的，應盡量模擬產(chǎn)品實際儲運情況，提取溶劑通常選擇與制劑相同或具有相似的理化性質（例如pH, 極性和離子強度等），使提取更符合實際情況。在較嚴酷（提高溫度或延長提取時間）的條件下，對包裝組件材料進行提取試驗，盡可能多的提取出包裝材料中的可提取物；同時還應注意提取比例即材料的表面積(或重量)與溶劑的體積比應滿足標準要求。 

在分析包材中有害痕量物質向接觸藥物遷移時，可通過總遷移量檢測來進行初步判斷。分析測試方法應根據(jù)產(chǎn)品的實際使用情況和毒理閾值建立合理的分析閾值，再選用能滿足分析閾值的測試方法，如、ICP-MS 、HS-GC-MS、GC-MS、LC-MS等。在分析考查包材與藥物接觸后吸附及包材理化性能變化情況過程中，廣州標際提供了全面的藥包材理化性能檢測設備與方案，如光澤、強度、水份含量、降解與老化特性的檢測等，為藥品安全保駕護航。