學(xué)習(xí)和記憶是所有動(dòng)物適應(yīng)復(fù)雜環(huán)境所依賴(lài)的重要的能力。通過(guò)學(xué)習(xí)，我們能將原本沒(méi)有關(guān)聯(lián)的事物相互聯(lián)系在一起。在這個(gè)學(xué)習(xí)過(guò)程中所產(chǎn)生的記憶，我們稱(chēng)之為關(guān)聯(lián)記憶。關(guān)聯(lián)記憶的形成與表達(dá)廣泛存在于我們的日常生活中，并影響著我們的行為選擇。比如成語(yǔ)典故中的愛(ài)屋及烏，以及一朝被蛇咬，十年怕井繩，都是典型的關(guān)聯(lián)記憶的例子。異常的關(guān)聯(lián)記憶表達(dá)是造成多種精神疾病的主要原因，例如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，抑郁，成癮等。研究關(guān)聯(lián)記憶，尤其是關(guān)聯(lián)記憶的表達(dá)，對(duì)我們了解自身大腦對(duì)外界刺激的運(yùn)作以及相關(guān)疾病的治療都具有十分重要的意義。

       2020年3月6日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院羅敏敏實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)一群位于中縫背核的多巴胺神經(jīng)元控制獎(jiǎng)賞和懲罰相關(guān)記憶的表達(dá)，并揭示了其調(diào)控獎(jiǎng)賞相關(guān)記憶表達(dá)的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。

       記憶的形成（學(xué)習(xí)）和表達(dá)由大腦中多個(gè)核團(tuán)共同控制。這些核團(tuán)接受大量的多巴胺能輸入。前期研究表明多巴胺系統(tǒng)，特別是位于伏隔核的多巴胺神經(jīng)元，驅(qū)動(dòng)學(xué)習(xí)和記憶，尤其是獎(jiǎng)賞相關(guān)記憶的形成。而多巴胺系統(tǒng)是否參與記憶的表達(dá)并不清楚。
       研究人員注意到在中腦的中縫背核中也存在有一定數(shù)量的多巴胺神經(jīng)元。相對(duì)于伏隔核中的多巴胺神經(jīng)元，中縫背核多巴胺神經(jīng)元由于數(shù)量較少，并且被一些前期研究認(rèn)為是伏隔核多巴胺神經(jīng)元的延伸，在以往研究中這些神經(jīng)元長(zhǎng)期被忽略。其行為學(xué)功能，特別是是否參與學(xué)習(xí)與記憶過(guò)程，并不明確。
       研究人員首先利用前期開(kāi)發(fā)的單細(xì)胞重構(gòu)技術(shù)，詳細(xì)描繪了中縫背核多巴胺神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)特征，確認(rèn)中縫背核多巴胺神經(jīng)元為獨(dú)立于伏隔核多巴胺神經(jīng)元的一群特殊的中腦多巴胺神經(jīng)元，主要投射到終紋床核和杏仁核中部。利用在體光纖記錄技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些中縫背核多巴胺神經(jīng)元能夠被獎(jiǎng)賞和懲罰激活。有趣的是，在小鼠經(jīng)歷關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)后，與獎(jiǎng)賞或懲罰相關(guān)的刺激也能夠激活中縫背核多巴胺神經(jīng)元，提示這群神經(jīng)元可能參與了學(xué)習(xí)和記憶。
       研究人員特異性地?fù)p毀或抑制中縫背核多巴胺神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)中縫背核多巴胺神經(jīng)元的缺失顯著影響與食物獎(jiǎng)勵(lì)或電擊懲罰相關(guān)記憶的表達(dá)。這些神經(jīng)元也參與調(diào)控阿片類(lèi)藥物成癮相關(guān)記憶的表達(dá)：當(dāng)成癮小鼠進(jìn)入與嗎啡相關(guān)的環(huán)境，中縫背核多巴胺神經(jīng)元活性上升；損毀或抑制這些神經(jīng)元顯著影響與阿片類(lèi)藥物快感或藥物戒斷相關(guān)記憶的表達(dá)。
       為了確認(rèn)中縫背核多巴胺神經(jīng)元的行為學(xué)功能是由其所釋放的多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)所介導(dǎo)，研究人員采用北京大學(xué)李毓龍實(shí)驗(yàn)室新開(kāi)發(fā)的遺傳編碼多巴胺熒光探針，結(jié)合在體光纖記錄技術(shù)，*在中縫背核的兩個(gè)下游核團(tuán)終紋床核和杏仁核中部檢測(cè)到由獎(jiǎng)賞和懲罰所引起的多巴胺釋放。
       在此基礎(chǔ)之上，利用腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的CRISPR-Cas9在體基因編輯技術(shù)敲除中縫背核中的多巴胺合成途徑，實(shí)驗(yàn)小鼠的獎(jiǎng)賞與懲罰記憶以及阿片類(lèi)藥物成癮記憶的表達(dá)均受到顯著影響，證明來(lái)源于中縫背核的多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)在調(diào)控記憶表達(dá)中的重要作用。
       進(jìn)一步，研究人員以嗎啡作為切入點(diǎn)，利用基于狂犬病毒的篩選方法，鑒定出一條由臂旁外側(cè)核谷氨酸能神經(jīng)元投射至中縫背核多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)通路。嗎啡攝入顯著提高了投射到中縫背核的臂旁外側(cè)核谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性，進(jìn)而增強(qiáng)了這條神經(jīng)通路的連接。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)表明這條神經(jīng)通路特異性的調(diào)控獎(jiǎng)賞相關(guān)記憶的表達(dá)：利用神經(jīng)毒素或化學(xué)遺傳學(xué)方法抑制這條通路，能夠阻斷與食物相關(guān)記憶以及嗎啡攝入快感相關(guān)記憶的表達(dá)；抑制這條通路也破壞了中縫背核多巴胺神經(jīng)元對(duì)獎(jiǎng)賞信息的編碼。
       這項(xiàng)系統(tǒng)的研究揭示了調(diào)控記憶表達(dá)的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，加深了我們對(duì)多巴胺系統(tǒng)的理解，并為治療藥物成癮提供了新思路。