近日，來自日本國家癌癥研究所等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究繪制出了單個癌基因發(fā)生多個突變的藍圖并解析了相關(guān)的功能。

       此前有零星報道描述在相同癌基因中發(fā)生多個驅(qū)動突變（MMs，multiple driver mutations）所引發(fā)的癌癥病例，然而研究人員并不清楚多個驅(qū)動突變的藍圖以及其相關(guān)性到底如何。這項研究中，研究人員對60954個癌癥樣本進行全癌分析，終發(fā)現(xiàn)了14個全癌和6個癌癥類型特異性的癌基因，在這些癌基因中，多個驅(qū)動突變的發(fā)生率要比預(yù)期的高，也就是說，這些基因中，至少攜帶一種基因突變的9%的樣本中都含有MMs。
       在多個癌基因中，MMs會優(yōu)先以順式模式存在，而且與單個突變相比，其在類型（缺失突變vs框內(nèi)插入缺失）、未知和氨基酸取代方面往往能夠表現(xiàn)出不同的突變模式，這就揭示了一種對突變選擇的順式效應(yīng)。MMs常常會過量表現(xiàn)出功能較弱且罕見的基因突變，這些突變在組合中就會增強其致癌特性；相比攜帶單一突變的細胞而言，攜帶PIK3CA和NOTCH1基因多個驅(qū)動突變的細胞對突變基因本身會表現(xiàn)出較強的依賴性，而且會增強下游的信號激活以及對抑制性藥物變得更加敏感。
       后研究者總結(jié)道，致癌的多個驅(qū)動突變（MMs）是一種相對常見的驅(qū)動事件，其能為次優(yōu)突變的克隆選擇提供潛在的機制，而且這些次優(yōu)突變也較為罕見，但總體上其在致癌突變中占了絕大一部分比例；相關(guān)研究結(jié)果對于后期科學(xué)家們闡明癌基因驅(qū)動癌癥發(fā)生的分子機制以及開發(fā)新型靶向性療法提供了新的思路和線索。