ICH256恒溫恒濕試驗箱

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藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學、生物學和微生物學性質的能力。穩(wěn)定性研究目的是考察原料藥或制劑的性質在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據，以保障臨床用藥安全有效。

穩(wěn)定性研究是藥品質量控制研究的主要內容之一，與藥品質量研究和質量標準的建立緊密相關。穩(wěn)定性研究具有階段性特點，貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程，一般始于藥品的臨床前研究，在藥品臨床研究期間和上市后還應繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究。

穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件的設置應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。

穩(wěn)定性研究的試驗方法

根據研究目的不同，穩(wěn)定性研究內容可分為長期試驗、加速試驗、影響因素試驗等。

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1.長期試驗

長期試驗是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的zui終依據。

取三批樣品在25℃±2℃、RH60%±10%條件進行試驗，取樣時間點在*年一般為每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末一次。

對溫度敏感藥物的長期試驗可在6℃±2℃條件下進行試驗;對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，長期試驗應在25℃±2℃、RH40%±10%的條件下進行，取樣時間同上。

穩(wěn)定性長期試驗所采用的一般條件是根據氣候帶制定的。將分為I、II、III、IV四個氣候帶，溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯;亞熱帶有美國、日本、西歐(葡萄牙-希臘);干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹;濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓

在這四種氣候帶中，對于藥品的質量保證而言，條件zui苛刻的是第四種氣候帶，即高溫又高濕的環(huán)境。中國總體來說屬于亞熱帶，推薦長期試驗采用溫度濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH

2.加速試驗

加速試驗是在超常條件下進行的，目的是通過加快市售包裝中藥品的化學或物理變化速度來考察藥品穩(wěn)定性，對藥品在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進行模擬考察，并初步預測樣品在規(guī)定的貯存條件下的長期穩(wěn)定性。

加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高15℃的條件下進行。一般可選擇40℃±2℃、RH75%±5%條件下進行6個月試驗。在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標。如在6個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發(fā)生顯著變化，則應在中間條件30℃±2℃、RH65%±5%同法進行6個月試驗。

在對采用不可透過性包裝的含有水性介質的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如塑料軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應在40℃±2℃、RH20%±5%的條件下進行。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30℃±2℃、RH65%±5%的條件進行試驗。

對溫度敏感藥物(需在冰箱中4-8℃冷藏保存)的加速試驗可在25℃±2℃、RH60%±5%條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。

3.影響因素試驗

影響因素試驗是在劇烈條件下進行的，目的是了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據。同時為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據，還可為分析方法的選擇提供依據。

影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗。一般將原料藥供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進行試驗。對于口服固體制劑產品，一般采用除去內包裝的zui小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進行。如試驗結果不明確，應加試兩個批號的樣品。

1.1高溫試驗

供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測有關指標。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化，則不必進行40℃試驗。

1.2高濕試驗

供試品置恒濕密閉容器中，于25℃、RH70%±5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。若吸濕增重5%以上，則應在25℃、RH75±5%下同法進行試驗;若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。液體制劑可不進行此項試驗。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液(15.5-60℃，RH75%±1%)或KNO3飽和溶液(25℃，RH92.5%)。

1.3光照試驗

供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。

以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據藥品的性質必要時可以設計其他試驗，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑等，還應考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。

方法1

采用任何輸出相似于D65/ID65( 發(fā)射標準的光源，如具有可見紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65( 是上認可的室外日光標準[ISO10977(1993)]。ID65 相當于室內間接日光際準。若光源發(fā)射光低于320nm，應濾光除去。

方法2

對于選擇方法2，相同樣品應同時暴露在日光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應具有ISO10977(1993)所規(guī)定的輸出功率。近紫外熒光燈，其光譜范圍為320~400nm，在350~370nm 有zui大發(fā)射能量;在320~360nm及360~400譜帶范圍內紫外光應具顯著的比例。在確認研究中，樣品應暴露在總照度不低于1.2×106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m2，直接在藥物和制劑之間進行比較。樣品可與經論證過的光化強度系統并排暴露于有效的光化強度下，以確保獲得的光暴露，或在用經校正的測光儀! 照度儀監(jiān)測的條件下，持續(xù)相當的時間。附錄中提供了光化強度測定方法的例子。若用遮光對照樣品(如用鋁箔包裝)作為暗度控制來考察由熱引起的變化對總變化的影響，應使其與真實樣品并排放置。