標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備的常見方法與關(guān)鍵技術(shù)

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不能作為藥品使用，主要用于對(duì)藥品的質(zhì)量控制及測(cè)量方法的評(píng)價(jià)等。

因此，其制備過程要考慮其溯源性。對(duì)于藥品活性成分，候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通常可選擇正常生產(chǎn)中質(zhì)量較優(yōu)的原料，必要時(shí)，可以對(duì)原料作進(jìn)一步的精制，具體精制方法包括重結(jié)晶、蒸餾、打漿、升華、色譜分離等。除特殊情況外，理化檢測(cè)用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原料特性應(yīng)滿足其使用要求，原料的均勻性、穩(wěn)定性以及特性量值范圍應(yīng)與其用途相適應(yīng)。

化學(xué)對(duì)照品的純度要求與該對(duì)照品的用途相關(guān)，擬作為鑒別用的化學(xué)對(duì)照品，通常對(duì)其純度沒有特別的要求，因?yàn)樯倭康碾s質(zhì)對(duì)鑒別實(shí)驗(yàn)通常并沒有顯著影響，如供紅外鑒別用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，用于鑒別或雜質(zhì)純度分析的有關(guān)物質(zhì)檢查用對(duì)照品。對(duì)定量用的雜質(zhì)對(duì)照品，檢驗(yàn)方法不同，其純度要求也不盡相同，如薄層法，對(duì)照品純度應(yīng)至少達(dá)到90%；液相或氣相色譜法，純度應(yīng)不低于95.0%，此時(shí)，雜質(zhì)對(duì)照品的含量可以按100.0%計(jì)，通常不會(huì)對(duì)實(shí)際測(cè)定結(jié)果產(chǎn)生較大的影響。

但由于技術(shù)水平和工藝等原因無法獲得高純度的雜質(zhì)原料，如果用于液相或氣相定量分析的雜質(zhì)對(duì)照品的含量低于95.0%，通常要給出具體值。對(duì)于含量測(cè)定用化學(xué)對(duì)照品原料純度一般應(yīng)不低于99.5%，小分子藥用輔料對(duì)照品一般應(yīng)不低于98.0%，但對(duì)于不穩(wěn)定或難以純化的樣品，如抗生素類藥品，有時(shí)也需要視具體情況而定。如該產(chǎn)品有多種生產(chǎn)工藝，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的理化性質(zhì)選擇純度最高且穩(wěn)定工藝的產(chǎn)品。對(duì)于混合物及大分子藥用輔料對(duì)照品應(yīng)選擇具有至少五年生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的廠家征集，要求其產(chǎn)品相對(duì)分子質(zhì)量分布、組成比例等的批間變化率應(yīng)不超過10%。對(duì)于雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，很難從實(shí)際生產(chǎn)中直接獲得，應(yīng)根據(jù)其理化性質(zhì)，設(shè)計(jì)相應(yīng)的制備方法和工藝流程，同時(shí)防止特性量值的變化以及被污染。少量雜質(zhì)可以直接利用制備色譜富集；不能直接富集的雜質(zhì)，如一些降解雜質(zhì)，可以在充分認(rèn)識(shí)雜質(zhì)的降解機(jī)制后，直接通過強(qiáng)制降解的方法獲得，再進(jìn)一步分離純化；大部分雜質(zhì)可以根據(jù)其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成路線直接合成。EP11.0規(guī)定當(dāng)某個(gè)雜質(zhì)對(duì)照品的量不能滿足標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備需要時(shí)，可以制備含有目標(biāo)雜質(zhì)和其他化合物或其他雜質(zhì)的混合物作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，也可以制備明確含有特定多個(gè)雜質(zhì)的混合物作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

如果上述雜質(zhì)對(duì)照品還用于特定雜質(zhì)的含量測(cè)定，要通過適當(dāng)?shù)姆蛛x方法對(duì)其含量進(jìn)行測(cè)定，并在對(duì)照品中給出該單個(gè)雜質(zhì)的含量。另外標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在制備過程中還應(yīng)考慮均勻性問題，通常需進(jìn)行均勻性檢查，對(duì)于不穩(wěn)定的候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，在制備過程中應(yīng)考察影響穩(wěn)定性的因素，并采取必要的措施保證其穩(wěn)定性，并選擇合適的儲(chǔ)存條件。