美國食品藥品管理局（FDA）及相關的國際組織，致力于制定長期法規(guī)服務大眾，確保藥品的效力、一致性和純度。當前《優(yōu)良操作規(guī)范（current Good Manufacturing Practices，cGMPs）》中的法規(guī)條例要求生產商按照詳細的過程和規(guī)范,來確保產品質量和安全1。長久以來，醫(yī)藥行業(yè)設計清潔驗證程序時，都圍繞來源于HPLC數(shù)據(jù)的主觀的限值和不切實際的回收率測試。實際上，很多淋洗樣品都只是達到藥典對于產品放行的規(guī)定，而非設備放行規(guī)定。這篇應用文章旨在啟發(fā)讀者，重新思考目前清潔驗證中使用的分析方法，并質疑是否在合適的應用中使用了合適的方法。

當前階段

過去的幾十年，其他行業(yè)已開始陸續(xù)使用因技術發(fā)展而產生的過程質控戰(zhàn)略，事實證明其更高效，更有效。但是醫(yī)藥行業(yè)卻因為各種原因對于這一改進戰(zhàn)略的采納過于緩慢，其中，過程分析技術（PAT）的監(jiān)管不確定性就是原因之一。另外，之前對于清潔過程驗證的檢查指南（1993）被USFDA以外的監(jiān)察機構，指導性機構（ICH，PIC/s）所廣泛采用，用于指導客戶使用一個簡單框架或生命周期法來進行清潔過程的驗證。然而，最近業(yè)內和監(jiān)管者同時注意到，使用TOC方法能實現(xiàn)質量的提升和成本的控制，很多制藥企業(yè)開始采用非專屬性方法進行實時放行，以及清潔過程控制和生產設備放行。指導文件，如FDA PAT文檔所描述的，及FDA 2011年《過程驗證指南》，提供了如何使用非專屬性方法，以符合cGMP關鍵的中清潔應用的框架。過程驗證指南文檔對過程驗證生命周期方法的定義如下：2.3

期望階段

總有機碳（TOC）是一種關鍵質量屬性（CQA，Critical Quality Attribute），是檢測清潔的關鍵過程參數(shù)（CPP，Critical Process Parameters）的眾多手段之一。依靠定期實驗室淋洗或棉簽取樣的專屬性方法（例如HPLC），與使用已確認、經方法驗證并在清潔驗證生命周期的各關鍵步驟使用TOC儀相比較，前者相對效率低且不可靠。但是，這種TOC的應用只能與清潔相關的過程驗證生命周期方法配合使用。在這一應用中每個階段都可能影響TOC值。例如，用戶需要了解潛在的使用TOC時所需的各種因素，及其對分析方法產生的影響。

未來階段

要注意到，大部分的藥典方法都不是專門為確認持續(xù)過程的分析儀，而預定或設計的。法規(guī)的指南建議用戶可考慮將TOC方法作為清潔驗證或確認的測試方法的一種“可替代的分析方法"。1簡單來說，用戶有責任通過規(guī)定的方法與工藝驗證過程，對其預定的用途，建立分析儀的適用性。除了為清潔過程驗證所使用的方法建立系統(tǒng)適用性，在清潔驗證生命周期中還有其他重要步驟需要考慮，以確保TOC符合cGMP、質量專章與行業(yè)指導文件。

采取行動

如之前所述，越來越多的公司正在使用TOC分析進行清潔驗證，因為它更快、更簡便，而且比其他分析方法更經濟。TOC方法的樣品檢測量大，并減少了清潔驗證協(xié)議實施的時間。即便在生物制藥行業(yè)經常遇到的化合物難溶于水，或者含大量蛋白質情況下，也依舊有效，盡管如果清潔過程的設計是有效的話，這些化合物不應該存在。另外，F(xiàn)DA在檢測污染物殘留的規(guī)章指南中，已經接受了TOC方法。

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