2009年12月，美國FDA對美國某制藥公司進行了為期12天的檢查，對檢查中觀察到的問題，發(fā)出警告信1。其中，“觀察3（OBSERVATION 3）"中，指出該藥廠TOC指標控制存在問題。當在線TOC傳感器指示警報時，QA主任指示設備部簡單地關閉警報，沒有執(zhí)行任何標準操作規(guī)程（SOP）。同時，從此設備取樣用實驗室TOC做進一步分析。FDA警告信原文如下：

觀察3

在生產與過程控制工作中，未遵守書面的生產與過程控制程序。

詳細如下：

該藥廠SOP 2-ENG-010中規(guī)定：當警報被觸發(fā)時，對應的員工應該確認收到警報，然后遵照正確的工作流程，包括文檔記錄及調查。沒有SOP說明由誰來解除警報，在什么樣的情況下可以解除警報，及誰負責決定警報是否應該解除。然而，在2009年9月23日上午12:29，AIT-21201警報被解除了。這次警報檢測到用于生產熱注射用水的分配回路中，總有機碳TOC（Total Organic Carbon）水平過高。維護日志與生成偏差（PR＃6425）指出，設備部被QA主任命令解除警報。

這表明FDA對制藥企業(yè)如何處理過程控制或實時檢測的異常TOC警報，非常敏感。另外，上述公司使用實驗室TOC分析儀對從在線傳感器采集的樣品進行了分析，得到了正常的TOC結果——不高于控制限值。這個結果和兩個樣品測定的結果差異，甚至比這封483警告信中觀察到的問題更嚴重。

為什么該公司的實驗室與在線TOC儀，會對同樣的水樣報告不同的TOC檢測結果？

出現在線TOC分析儀報告超標的問題，實際上是實驗室型與在線型TOC分析儀的工作原理不同而造成的。

該公司的實驗室型TOC分析儀是Sievers*900型，采用選擇性膜電導的檢測方式，如果水系統中出現含有雜原子（如氮、磷、硫、氯等）的有機物，在儀器對水樣進行氧化時，這些雜原子會被氧化為相應的離子。Sievers的選擇性膜電導技術，只有二氧化碳氣體小分子可以通過這層膜，而引起電導率升高，進而被檢測。其他雜離子被這層膜屏蔽，不會通過膜，不會影響二氧化碳的檢測。

但是該藥廠在線型TOC分析儀是其他品牌，使用的是直接電導法的檢測方式。當水中出現含雜原子的有機化合物時，無法去除其被儀器氧化后生成的雜離子的影響，造成電導率檢測急劇升高，從而報告異常高的TOC值。這是一種儀器檢測的“假正"現象。實際上，水樣的TOC仍處于合格的范圍內。

該藥廠的注射用水系統，平時水中沒有出現含雜原子的有機化合物時，在線直接電導法TOC傳感器與實驗室型膜電導法的TOC分析儀，報告的結果相吻合。但在原水出現變化時，水系統中意外地含有帶雜原子的有機化合物，實驗室型由于膜電導的檢測方式，可以去除這種干擾。但在線型的直接電導檢測方式，無法去除這種干擾，造成檢測TOC結果過高，觸發(fā)警報。

這就是為什么該藥廠的實驗室TOC檢測正常，但在線TOC傳感器卻觸發(fā)超規(guī)值OOS（Out-of-Specification）警報的原因。測定值超出了中國藥典ChP、美國藥典US<643>等對水系統的規(guī)格要求。

結論

從FDA 483觀察中可以看出，FDA對制藥企業(yè)如何驗證用于過程控制的方法非常敏感。分析測定對確保制藥產品的質量至關重要。不正確檢測的后果可以非常嚴重，如本文所示。方法驗證是確認用于特定檢測的分析方法是否適合預期用途的過程。使用TOC檢測用于實時（Real-time）過程控制時，對方法驗證進行嚴格要求尤其重要。

參考資料

1.警告信來源自以下FDA網站：fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffi ces/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM204194.pdf

2.國際協調化委員會ICH,協調的第三方指南（ICH Harmonised Tripatite Guideline），“分析過程的驗證：正文與方法Q2（R1）（Validation of Analytical Procedures:Text and Methodology Q2（R1））"。

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