介紹

在線(xiàn)型總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率測(cè)量?jī)x器用途廣泛，包括過(guò)程監(jiān)測(cè)、過(guò)程控制、過(guò)程放行等。為確保儀器及其所采用的方法可靠，每種應(yīng)用均有具體的驗(yàn)證要求。因此，需要對(duì)在線(xiàn)型TOC和電導(dǎo)率測(cè)量?jī)x器進(jìn)行安裝、運(yùn)行和性能確認(rèn)（IOPQ），以驗(yàn)證其在過(guò)程監(jiān)測(cè)和控制應(yīng)用中是否能按預(yù)期使用。如果在線(xiàn)型TOC和電導(dǎo)率測(cè)量?jī)x器用于過(guò)程放行或?qū)崟r(shí)檢測(cè)（RTT），則必須另外完成附加的過(guò)程驗(yàn)證步驟。

長(zhǎng)久以來(lái)，超純水（UPW）和注射用水（WFI）放行檢測(cè)均在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行。如果實(shí)驗(yàn)室型儀器用于生產(chǎn)用水放行，則IOPQ確認(rèn)必須滿(mǎn)足USP<643>、USP<645>和USP<1225>的所有要求。ASTM E2656為生產(chǎn)放行從實(shí)驗(yàn)室環(huán)境過(guò)渡至在線(xiàn)環(huán)境提供實(shí)時(shí)檢測(cè)過(guò)程驗(yàn)證方面的指導(dǎo)原則。

對(duì)于實(shí)時(shí)檢測(cè)的過(guò)程驗(yàn)證，需要完成附加的步驟，包括方法轉(zhuǎn)移、方法等效性和用水點(diǎn)（POU）可比性。本文件將重點(diǎn)討論方法轉(zhuǎn)移和方法等效性?xún)煞矫妗７椒ㄞD(zhuǎn)移是指確定儀器未來(lái)的方法適合性。方法等效性是指驗(yàn)證儀器未來(lái)是否“等效于或優(yōu)于"ASTM E2656要求的現(xiàn)狀。5

方法轉(zhuǎn)移和方法等效性的背景

儀器從現(xiàn)狀過(guò)渡至未來(lái)的較簡(jiǎn)單方法轉(zhuǎn)移是同類(lèi)技術(shù)?！巴?lèi)"是指相對(duì)于現(xiàn)狀和未來(lái)，TOC和電導(dǎo)率的檢測(cè)方法相同（或非常相似）。方法轉(zhuǎn)移可以通過(guò)系統(tǒng)適用性、準(zhǔn)確度、精確度、穩(wěn)固性、專(zhuān)屬性、檢測(cè)限、定量限、線(xiàn)性的現(xiàn)狀和未來(lái)性能標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行考核。如果驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)不能確定現(xiàn)狀與未來(lái)之間的關(guān)系，則可通過(guò)下文所述的橋接研究為現(xiàn)狀向未來(lái)的過(guò)渡提供支持。

方法等效性依賴(lài)的是有機(jī)碳和電導(dǎo)率的未來(lái)讀數(shù)低于有記錄的已驗(yàn)證儀器。在從現(xiàn)狀過(guò)渡至未來(lái)為同類(lèi)技術(shù)過(guò)渡的情況下，如果方法之間存在相異性，則會(huì)對(duì)上述陳述的解釋造成影響。最常見(jiàn)的同類(lèi)技術(shù)過(guò)渡是TOC檢測(cè)從在線(xiàn)/在位（online/inline）直接電導(dǎo)率法（DC）過(guò)渡至膜電導(dǎo)率法（MC），而直接電導(dǎo)率法和膜電導(dǎo)率法均涉及閉路系統(tǒng)。在閉路系統(tǒng)中，大氣TOC污染有限（此項(xiàng)污染通常適用于從實(shí)驗(yàn)室過(guò)渡至在線(xiàn)的情況）。對(duì)于從直接電導(dǎo)率法過(guò)渡至膜電導(dǎo)率法的“等效于或優(yōu)于"標(biāo)準(zhǔn)，需要了解儀器的相對(duì)性能，以及方法在定量檢測(cè)還是限度檢測(cè)的可靠性。

USP<643>的限度檢測(cè)要求注射用水和超純水的TOC含量低于500 ppb。對(duì)于用于進(jìn)行此項(xiàng)限度檢測(cè)的儀器，因?yàn)楸仨毦哂小皡^(qū)分和檢測(cè)"碳的能力，所以需要能生成定量數(shù)據(jù)。6換言之，如果TOC儀器用于藥典用水的放行，則必須能區(qū)分無(wú)機(jī)碳與有機(jī)碳，而且不發(fā)生離子干擾。直接電導(dǎo)率法傳感器不能對(duì)無(wú)機(jī)碳與有機(jī)碳進(jìn)行區(qū)分，因此會(huì)發(fā)生離子干擾現(xiàn)象。由于存在上述缺點(diǎn)，直接電導(dǎo)率法傳感器只能用于限度檢測(cè)，而不應(yīng)用于放行應(yīng)用。ASTM E2656要求：“為使用定性數(shù)據(jù)進(jìn)行在線(xiàn)系統(tǒng)的實(shí)時(shí)控制、趨勢(shì)分析和監(jiān)測(cè)以及水放行，分析方法要求使用定量數(shù)據(jù)，因此分析方法應(yīng)根據(jù)定量檢測(cè)的要求進(jìn)行驗(yàn)證"。5因此，對(duì)于實(shí)時(shí)檢測(cè)應(yīng)用，TOC儀器必須具有定量能力。

對(duì)于藥典用水檢測(cè)，電導(dǎo)率用于衡量水樣在已知電壓下傳導(dǎo)離子促使產(chǎn)生電流的程度。電導(dǎo)率等于電流密度除所產(chǎn)生的電場(chǎng)強(qiáng)度?？刹捎秒x線(xiàn)型臺(tái)式電導(dǎo)率儀和探頭或在位電導(dǎo)率傳感器測(cè)量電導(dǎo)率。4水分子在溫度和pH值的影響下解離為固有離子，因此電導(dǎo)率可預(yù)測(cè)。如果存在外部離子，則會(huì)對(duì)水樣的電導(dǎo)率產(chǎn)生影響，而且可能對(duì)水的化學(xué)純度及其在制藥應(yīng)用中的適合性造成明顯影響。

因此，全球協(xié)調(diào)藥典對(duì)于測(cè)量電導(dǎo)率確定制藥適合性有規(guī)范性的專(zhuān)著。對(duì)于電導(dǎo)率測(cè)量?jī)x器以及合格標(biāo)準(zhǔn)各不相同的三個(gè)階段（包括在線(xiàn)檢測(cè)和離線(xiàn)檢測(cè)），USP<645>提出相關(guān)的具體要求。第1階段檢測(cè)是最早需要實(shí)施的階段，但其合格標(biāo)準(zhǔn)最為嚴(yán)格。第2階段和第3階段檢測(cè)需要實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員進(jìn)行費(fèi)時(shí)的離線(xiàn)臺(tái)面檢測(cè)。對(duì)于制藥行業(yè)，最需要實(shí)施的是第1階段（離線(xiàn)或在線(xiàn)）。7 USP<645>的第1階段程序要求，如果溫度不高于水樣的測(cè)量溫度，則無(wú)溫度補(bǔ)償?shù)碾妼?dǎo)率測(cè)量值應(yīng)與溫度的相應(yīng)限值進(jìn)行比較，以確保符合藥典規(guī)定的限值。7然而，為方便比較以及不依賴(lài)限度檢測(cè)的相應(yīng)最大值確定數(shù)據(jù)質(zhì)量是否等效或更佳，本次研究所采用的數(shù)據(jù)均為經(jīng)過(guò)溫度補(bǔ)償?shù)碾妼?dǎo)率數(shù)據(jù)。

本文件將詳細(xì)說(shuō)明M500膜電導(dǎo)率法TOC分析儀與非同類(lèi)現(xiàn)狀儀器之間的橋接研究。此外，本文件另提供方法等效性數(shù)據(jù)，以確定同類(lèi)儀器數(shù)據(jù)的總體穩(wěn)定性。

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