藥品生產(chǎn)中清洗過程的主要目的之一，是去除產(chǎn)品或洗滌劑殘留，以防止?jié)撛谖廴巨D(zhuǎn)移到生產(chǎn)的下一產(chǎn)品中。確保不會出現(xiàn)這種情況的一個必要程序，是建立經(jīng)科學(xué)證明的合格標準限值。本應(yīng)用文獻專為使用TOC建立合格標準進行逐步講解。

合格標準的Sievers推導(dǎo)

合格標準的Sievers推導(dǎo)是一個多步計算，并將碳和API貢獻系數(shù)應(yīng)用到終的合格標準結(jié)果上。每一步驟的說明如下：

[1] 每日容許攝入量

每日容許攝入量（ADI）被認為是安全水平，通常與毒性水平一起用于合格標準計算，以減少各批次之間的殘留風(fēng)險。根據(jù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，通過應(yīng)用安全系數(shù)，從未觀察到作用劑量NOEL（Non-observed Effect Level）值計算至ADI值。

[2] 后續(xù)產(chǎn)品中的大殘留限值（MCL，Maximum Carryover Limit）

可計算MCL以顯示后續(xù)產(chǎn)品B中產(chǎn)品A濃度的量。此計算中的大多數(shù)系數(shù)可在法規(guī)檔案、產(chǎn)品標簽和公司規(guī)定的驗證文件（如主計劃、協(xié)議、認證或步驟）中非常容易找到。以下修正的公式（原來由Foreman和Mullen開發(fā)）給出允許的大殘留濃度。

其中：

MCL = 大殘留限值（mg/L）

ADI = 每日允許攝入量（mg）

Bbatch = 后續(xù)產(chǎn)品B的批量（mg）

Bmax dose = 產(chǎn)品B的大劑量（mg）

[3] 單位表面積的限值

計算MCL之后，下一步是確定共用生產(chǎn)設(shè)備的表面積上可能污染含量的殘留限值。

其中：

MCL = 大殘留限值（mg/L）

SSA = 用于生產(chǎn)產(chǎn)品A和B的設(shè)備的共用表面積（cm²）

有時無法確定MCL計算中的某些系數(shù)。例如，在開發(fā)階段，確定產(chǎn)品A和B的劑量規(guī)定可能太早。因此建議使用體積計算以確定正常運行時設(shè)備的處理容量。

其中：

MCL = 大殘留限值（mg/L）

ADI = 每日允許攝入量（mg）

矩形設(shè)備的容積＝長 x 寬 x 深（cm³）

圓柱形設(shè)備的容積＝圓形面積 x 深（cm³）

圓錐形設(shè)備（如V型混合器）的容積＝圓形面積 x 深/3（cm³）

SSA = 用于生產(chǎn)產(chǎn)品A和B的設(shè)備的共用表面積（cm²）

務(wù)必認識到此系數(shù)的推導(dǎo)，是假設(shè)所有產(chǎn)品殘留體積均勻分布在設(shè)備的共用表面積。推導(dǎo)的下一步提供一種解決方案，通過驗證的TOC分析方法確定所分析的擦拭或漂洗樣品中的限值。

[4] 每個樣品分析響應(yīng)的限值

當為通過直接（擦拭）和間接（漂洗）樣品的分析響應(yīng)計算清潔驗證樣品中的限值時，有兩種選擇。

其中：

SSA的限值 = 根據(jù)設(shè)備的共用表面積計算的MAC限值（mg/L cm²）

SA = 如果使用棉簽，所擦拭的面積（cm²）

V = 用于脫附棉簽的體積，（從棉簽頂部提取化合物）或漂洗的樣品體積（mL）

此推導(dǎo)顯示TOC分析響應(yīng)的擦拭樣品或漂洗樣品的限值。用于提取棉簽化合物的體積不應(yīng)進行調(diào)節(jié)，以補償更大的分析響應(yīng)，或其他品牌的TOC儀在低水平（低于1ppm）時靈敏度較差的問題。

[5] API和碳貢獻回收系數(shù)（于TOC分析）

API和碳貢獻回收系數(shù)可使用化合物的分子量進行計算。碳百分比（％C）從化合物的經(jīng)驗公式推導(dǎo)。

其中：

產(chǎn)品API% = 產(chǎn)品中API的濃度

mg C = 分子式中的碳的量乘以12

MW = 化合物的分子量

每個樣品的限值 = 樣品中的濃度（mg/L，ppm）

考慮到TOC是于測定溶液中碳濃度的分析方法，此步驟對于確定使用TOC清潔驗證的合格標準至關(guān)重要。

使用TOC合格標準進行產(chǎn)品分組

在評測多個產(chǎn)品以及被認為是“惡劣組份”的潛在化合物的合格標準之后，產(chǎn)品分組表和TOC一起使用，以確定適當的合適水平。在合格標準計算時，更改產(chǎn)品、批次、API和碳貢獻，很容易實現(xiàn)。在計算出以不同的順序分批的各產(chǎn)品組的結(jié)果后，應(yīng)通過科學(xué)判斷選擇合格標準。

表1顯示在批次產(chǎn)品B之后的產(chǎn)品D，導(dǎo)致惡劣的情況的。因此，提倡基于惡劣的情況，選擇的合格限值。

表1.產(chǎn)品生產(chǎn)順序

進一步說明

科學(xué)地說，MCL定義為在后面批次產(chǎn)品”B”中產(chǎn)品”A”的總濃度。這只是假定產(chǎn)品”A”的所有殘留將在產(chǎn)品”B”的批次均勻混合。重要的是，產(chǎn)品知識、工藝、清洗劑、清洗過程和分析方法，為建立更好地顯示清洗過程能力的標準，提供有力的支持，并確保后續(xù)的產(chǎn)品不會受到污染。使用包含碳百分比系數(shù)的Sievers推導(dǎo)，使得MCL公式可用于計算可量化的TOC限值；沒有碳百分比系數(shù)時，MCL得到的是可量化的化合物濃度，而不是TOC濃度。