使用Sievers®分析儀進(jìn)行總有機(jī)碳TOC和電導(dǎo)率的實時檢測，可以優(yōu)化制藥用水系統(tǒng)的監(jiān)測流程。通過在線監(jiān)測，制造商可以實現(xiàn)更好的過程控制、效率提升以及CGMP過程的風(fēng)險管理。  

TOC實時檢測的優(yōu)點  

降低或消除與傳統(tǒng)采樣相關(guān)的成本、資源、污染、實驗室誤差和數(shù)據(jù)延遲。  

對超標(biāo)（OOS）或超趨勢（OOT）的結(jié)果進(jìn)行實時檢測和補(bǔ)救。  

展示持續(xù)的控制和系統(tǒng)驗證狀態(tài)。  

記錄和預(yù)測趨勢，并使用數(shù)據(jù)為特定系統(tǒng)建立預(yù)警和行動級別。  

同時使用TOC、無機(jī)碳和電導(dǎo)率數(shù)據(jù)進(jìn)行根本原因分析。  

采用美國FDA過程分析技術(shù)（PAT）指南，以提高質(zhì)量和效率。  

充分利用相同的SieversTOC膜技術(shù)，從實驗室方法轉(zhuǎn)移到在線分析技術(shù)。  

制藥行業(yè)要求精益工藝和持續(xù)改進(jìn)。高效的流程可以讓患者在需要時獲得安全、優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。美國FDA關(guān)于過程分析技術(shù)（PAT）的指導(dǎo)文件不僅描述了如何以及何時配置技術(shù)，還強(qiáng)烈鼓勵制造商在其系統(tǒng)內(nèi)采用PAT。  

總有機(jī)碳TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測是純水系統(tǒng)質(zhì)量和控制的重要方面。使用PAT實時生成TOC和電導(dǎo)率數(shù)據(jù)，可確保在節(jié)省取樣和分析時間的同時，對工藝過程進(jìn)行控制和了解。制藥用水是安全有效的藥品*的一部分，通常會在整個藥品生產(chǎn)過程的多個步驟中使用。對純化水系統(tǒng)的實時監(jiān)測，可確保不同批次或或設(shè)備中使用的水在使用前、使用后和使用時都符合法規(guī)和內(nèi)部質(zhì)量要求。  

過程分析技術(shù)（PAT）  

ProcessAnalyticalTechnology  

過程分析技術(shù)PAT指南是一份不具約束力的FDA文件，它鼓勵在CGMP生產(chǎn)中積極創(chuàng)新和提高產(chǎn)品質(zhì)量。PAT的主要優(yōu)勢是在整個生產(chǎn)過程中保證產(chǎn)品質(zhì)量的同時提高效率。這是通過穩(wěn)健的設(shè)計、可靠性、風(fēng)險管理和易用性來實現(xiàn)的。PAT的優(yōu)勢可實現(xiàn)設(shè)計質(zhì)量（QualitybyDesign，QbD）、示范性驗證、過程理解和過程控制。  

理解和控制純化水系統(tǒng)須要能夠準(zhǔn)確可靠地檢測其質(zhì)量屬性，并利用這些數(shù)據(jù)做出重要的質(zhì)量決策。從而控制和調(diào)整純化水過程，使其保持一個理想的、經(jīng)過驗證的狀態(tài)。對純化水系統(tǒng)展現(xiàn)出高度的過程理解和控制能力可以提供內(nèi)在的質(zhì)量收益。例如，當(dāng)實時檢測到超趨勢（OOT）或超標(biāo)（OOS）的結(jié)果時，可以在質(zhì)量受到影響之前對給水或水系統(tǒng)特性進(jìn)行補(bǔ)救。在尋求優(yōu)化制藥用水系統(tǒng)的方法時，請考慮采用PAT指南來配置實時TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測。  

實時TOC數(shù)據(jù)  

用于持續(xù)控制和根本原因分析  

用于CGMP生產(chǎn)的制藥用水系統(tǒng)需要進(jìn)行總有機(jī)碳TOC和電導(dǎo)率檢測。這些分析分別由美國藥典USP<643>和USP<645>規(guī)定。雖然這些分析是強(qiáng)制性的，但也為制造商提供了寶貴的數(shù)據(jù)，以減少浪費，提高工藝效率，特別是在使用在線技術(shù)進(jìn)行實時監(jiān)測時。在線TOC技術(shù)，特別是同時提供TOC、無機(jī)碳和電導(dǎo)率數(shù)據(jù)的技術(shù)（如Sievers分析儀提供的數(shù)據(jù)），可以準(zhǔn)確預(yù)測和了解水系統(tǒng)的趨勢。預(yù)警及行動級別應(yīng)根據(jù)既定的歷史數(shù)據(jù)來設(shè)定，以驗證對水系統(tǒng)的控制。  

盡管USP<643>TOC檢測實際上是一個限度測試，但謹(jǐn)慎的做法是根據(jù)超趨勢數(shù)據(jù)建立控制規(guī)范。例如，如果一個水系統(tǒng)一直在生產(chǎn)50ppb的水，而在線TOC分析儀開始檢測到300ppb左右的數(shù)據(jù)點，雖然該數(shù)據(jù)仍然在USP<643>500ppb的合格限定值范圍內(nèi)，但與50ppb的趨勢有偏差。盡管可能在USP規(guī)定范圍內(nèi)，但這是一個嚴(yán)重的危險信號，表明系統(tǒng)已超出趨勢并且失去了控制。如果沒有適當(dāng)?shù)念A(yù)警和行動級別，這種偏差將不會被發(fā)現(xiàn)。此外，TOC比正常值增加250ppb的原因也不會被發(fā)現(xiàn)，根本原因既不會被確定，也不會得到補(bǔ)救。設(shè)定適當(dāng)?shù)念A(yù)警和行動級別需要使用經(jīng)過驗證的定量TOC技術(shù)。  

驗證  

為了充分發(fā)揮PAT的潛力，技術(shù)必須經(jīng)確認(rèn)，方法必須按照USP和ICH要求進(jìn)行驗證。沒有經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿炞C，就會喪失實時數(shù)據(jù)的價值。當(dāng)從實驗室轉(zhuǎn)向在線時，需要進(jìn)行等效性研究/可比性方案，強(qiáng)調(diào)確認(rèn)和實施方法。重要的是要有一個記錄在案的實施策略來證明等效性。在此基礎(chǔ)上來評估任何差異（如果適用）。例如，可能由于溫度的變化或樣品處理方式的變化，實驗室和在線的結(jié)果略有不同。觀察到的變化對于方法轉(zhuǎn)移來說可能是可以接受的；但是，這些類型的差異需要進(jìn)行確認(rèn)和評估。需要重點注意的是，根據(jù)所采用的技術(shù)類型，一些方法的轉(zhuǎn)移可能比其他方法轉(zhuǎn)移更容易。如果在實驗室中使用Sievers膜電導(dǎo)TOC檢測技術(shù)，方法轉(zhuǎn)移到在線Sievers技術(shù)就會變得簡單，因為它們是同類技術(shù)。  

雖然FDA鼓勵PAT的實施，但檢查員將保持相同的審查級別，并根據(jù)技術(shù)進(jìn)行調(diào)整。重要的是要了解什么是合規(guī)技術(shù)和合規(guī)工藝。PAT的實施需要能夠經(jīng)受住與任何其他CGMP工藝相同級別的檢查，特別是在考慮數(shù)據(jù)可靠性時。數(shù)據(jù)可靠性并不是一個新概念，然而，隨著電子記錄和電子簽名成為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)可靠性的合規(guī)受到了更多的審查。您的TOC和電導(dǎo)率數(shù)據(jù)是否符合ALCOA+和21CFR第11部分的要求？ALCOA+并不是數(shù)據(jù)可靠性的全部，但根據(jù)這些原則對過程和數(shù)據(jù)管理進(jìn)行挑戰(zhàn)無疑是一個好的開始。在配置PAT時，需要明確定義數(shù)據(jù)生成和數(shù)據(jù)管理規(guī)范，并符合數(shù)據(jù)可靠性法規(guī)。  

總結(jié)  

當(dāng)為CGMP水系統(tǒng)尋找工藝優(yōu)化和工藝改進(jìn)的機(jī)會時，應(yīng)考慮將過程分析技術(shù)（PAT）用于TOC和電導(dǎo)率檢測。FDA指導(dǎo)文件鼓勵制造商在工藝中采用PAT，以提高質(zhì)量和效率。在線TOC和電導(dǎo)率監(jiān)測在提供穩(wěn)健的工藝?yán)斫夂涂刂频耐瑫r，也提高了質(zhì)量和效率。實時數(shù)據(jù)的生成和發(fā)布消除或大大減少了與傳統(tǒng)實驗室分析純化水相關(guān)的樣品可靠性問題、質(zhì)量控制資源、實驗室誤差、取樣成本和延遲。最后，對工藝?yán)斫獬潭鹊奶岣呖梢约皶r且詳細(xì)地進(jìn)行根本原因分析、風(fēng)險識別、風(fēng)險降低、趨勢分析以及實時檢測超標(biāo)（OOS）或超趨勢（OOT）結(jié)果。使用過程分析技術(shù)和實時TOC監(jiān)測制藥用水系統(tǒng)有無數(shù)的好處。您能從中受益多少呢？