對歐盟GMP附錄1進(jìn)行的修訂反映了與無菌產(chǎn)品生產(chǎn)有關(guān)的不斷變化的制藥領(lǐng)域的新見解和期望。它闡明了制藥企業(yè)如何利用創(chuàng)新工具（例如實(shí)時(shí)監(jiān)測和快速方法）來加強(qiáng)對過程的理解，以便更好地識別風(fēng)險(xiǎn)并確保患者的用藥安全。對附錄進(jìn)行修訂以反映監(jiān)管和制造環(huán)境發(fā)生的變化以及根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM，Quality Risk Management）原則對工藝、設(shè)備、設(shè)施和生產(chǎn)活動(dòng)進(jìn)行更好管理的需要。新指南考慮了技術(shù)進(jìn)步，涵蓋潔凈室、設(shè)備和公用工程設(shè)計(jì)以及新的快速微生物檢測方法（RMMs，Rapid Microbiological Methods）的部署。
雖然QRM概念在制藥行業(yè)并不新，但附錄1介紹了QRM在無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中的積極應(yīng)用，以避免在最終產(chǎn)品中造成微生物、顆粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原污染。附錄1為“所有無菌產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)和程序的設(shè)計(jì)和控制"提供了一般指南，并通過污染控制策略（CCS，Contamination Control Strategy）來評估為確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全而采取的所有控制和監(jiān)測措施的有效性。根據(jù)附錄1，污染控制“包括一系列相互關(guān)聯(lián)的事件和措施。"
通常對其進(jìn)行單獨(dú)評估、控制和監(jiān)測，但其綜合有效性應(yīng)該一起考慮。"
過程監(jiān)測創(chuàng)新技術(shù)
為了實(shí)現(xiàn)更快、更便捷的過程監(jiān)測和污染控制，制藥企業(yè)尋求能夠提供全面信息以支持關(guān)鍵放行檢測的儀器和工具，包括對評估點(diǎn)進(jìn)行微生物和化學(xué)監(jiān)測，以對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理并允許進(jìn)行主動(dòng)決策。在考慮細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、總有機(jī)碳TOC和電導(dǎo)率檢測時(shí)，制藥企業(yè)需要采用過程分析技術(shù)（PAT）和監(jiān)測工具，以共同完成以下工作：
對數(shù)據(jù)進(jìn)行跟蹤并形成趨勢
實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)決策
優(yōu)化正常運(yùn)行時(shí)間
減少不合格結(jié)果（OOS）的調(diào)查
保持質(zhì)量高標(biāo)準(zhǔn)
使用PAT儀器能夠使制藥企業(yè)利用創(chuàng)新技術(shù)來加強(qiáng)對過程的理解，改善過程控制并抑制各種類型的風(fēng)險(xiǎn)。需要抑制的風(fēng)險(xiǎn)包括與以下相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)：
附錄1 - 在污染控制策略中
需要考慮哪些關(guān)鍵領(lǐng)域？
根據(jù)附錄1，“CCS的開發(fā)需要詳細(xì)的技術(shù)和工藝知識"，并且“應(yīng)考慮污染控制的各個(gè)方面，同時(shí)進(jìn)行連續(xù)和定期的審查，從而根據(jù)審查結(jié)果對制藥質(zhì)量體系進(jìn)行適當(dāng)更新。"指南列出了在CCS中要考慮的各種要素。關(guān)鍵領(lǐng)域包括：
■ 人員
■ 公用工程
■ 過程
■ 設(shè)施
■ 設(shè)備
■ 材料
上述列出的關(guān)鍵領(lǐng)域并不詳盡，但包括關(guān)鍵污染源，并強(qiáng)調(diào)哪些領(lǐng)域有機(jī)會(huì)引入技術(shù)以實(shí)現(xiàn)更便捷的過程控制。在實(shí)際運(yùn)作中，各要素并不是以孤立的方式運(yùn)作，這意味著這些要素之間經(jīng)常有重疊，而過程控制作為其中的鏈接。
每一個(gè)CCS都從質(zhì)量文化開始
在設(shè)計(jì)和實(shí)施污染控制策略時(shí)，一切都始于質(zhì)量文化。CCS直接影響患者的安全，因此附錄1鼓勵(lì)使用創(chuàng)新技術(shù)來監(jiān)控生產(chǎn)過程。這可能包括細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、TOC和電導(dǎo)率檢測用PAT儀器。借助強(qiáng)大的CCS和監(jiān)測工具，制藥企業(yè)可以降低調(diào)查不合格結(jié)果（OOS）的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低成本和不必要的資源使用。關(guān)注質(zhì)量，將過程控制放在前位，以確保達(dá)到產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，迅速發(fā)現(xiàn)和解決任何偏差，并確?；颊攉@得安全有效的藥物。
微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素、
TOC和電導(dǎo)率快速檢測
如何實(shí)現(xiàn)更快、更便捷的過程監(jiān)測？以下是四種能夠節(jié)省時(shí)間、確保合規(guī)和降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)：
1
快速微生物檢測方法（RMM）
傳統(tǒng)微生物檢測方法，如微生物限度和無菌檢測需要數(shù)天甚至數(shù)周才能獲得結(jié)果。這些檢測不僅會(huì)延遲生產(chǎn)，而且還不能提供實(shí)時(shí)信息，從而無法做出當(dāng)前決策。為了加快這些檢測的速度，制藥企業(yè)應(yīng)考慮實(shí)施RMM，以獲得可操作性的結(jié)果，并用于監(jiān)測整個(gè)設(shè)施和生產(chǎn)過程。附錄1指出：“制藥企業(yè)應(yīng)考慮采用適當(dāng)?shù)奶娲O(jiān)測系統(tǒng)，例如快速微生物檢測方法，以加快檢測微生物污染問題并降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)。"
采用創(chuàng)新技術(shù)來加強(qiáng)對過程的理解
應(yīng)考慮使用快速/替代方法和連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)，以保護(hù)產(chǎn)品免受細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、顆粒和微生物污染等潛在外來污染源的影響。
特別是，制藥企業(yè)應(yīng)考慮RMM，其中微生物檢測結(jié)果可以與平板計(jì)數(shù)相關(guān)聯(lián)，否則所獲得的信息或數(shù)據(jù)可能不具有可操作性。例如，與傳統(tǒng)方法相比，用于微生物檢測的高通量流式細(xì)胞術(shù)可以提供快速微生物檢測結(jié)果——如Sievers® Soleil快速微生物檢測儀，并且還可以將其與平板計(jì)數(shù)相關(guān)聯(lián)。這允許用戶對可能與CCS許多要素相關(guān)的數(shù)據(jù)做出可操作性決策，如設(shè)施、環(huán)境監(jiān)測（EM，environmental monitoring）、人員、水系統(tǒng)、設(shè)備、清潔驗(yàn)證、最終產(chǎn)品、材料等。RMM有助于實(shí)現(xiàn)材料或包裝在生產(chǎn)過程中更快的周轉(zhuǎn)時(shí)間，從而可以更快地將這些材料和包裝放行到生產(chǎn)過程中。
相反，當(dāng)采用自動(dòng)熒光裝置或另一種方法進(jìn)行測量時(shí)，信息可能不與平板計(jì)數(shù)關(guān)聯(lián)，從而限制了檢測方法的價(jià)值以及進(jìn)行可操作性決策的能力。當(dāng)RMM關(guān)聯(lián)到平板計(jì)數(shù)時(shí)，在CCS中采用這些方法將被簡化，替代方法的驗(yàn)證將增強(qiáng)采用PAT的信心，以較大程度地縮短獲得檢測結(jié)果的時(shí)間并提高正常運(yùn)行時(shí)間。
2
細(xì)菌內(nèi)毒素旁線評估
與微生物限度檢測類似，細(xì)菌內(nèi)毒素污染在任何制藥企業(yè)都存在高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡可能對其密切監(jiān)測。然而，近40年來，細(xì)菌內(nèi)毒素污染藥典檢測沒有太大創(chuàng)新，而傳統(tǒng)方法又容易出錯(cuò)。現(xiàn)在，隨著向心微流體技術(shù)的進(jìn)步，能快速、簡單地設(shè)置細(xì)菌內(nèi)毒素檢測試驗(yàn)，與傳統(tǒng)方法相比，能快速提供檢測結(jié)果。因此，在附錄1中討論的許多領(lǐng)域中（人員、設(shè)施、公用工程、設(shè)備、清潔驗(yàn)證、過程、材料等），微生物污染檢測得以加快，同時(shí)風(fēng)險(xiǎn)也降低。
目前，新技術(shù)比以往任何時(shí)候都得以被廣泛接受，用于代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法，尤其是當(dāng)新技術(shù)提供更快、更易于操作的藥典檢測時(shí)。細(xì)菌內(nèi)毒素檢測和向心微流體技術(shù)就屬于這種情況，可以提供更快速、更簡單的合規(guī)性檢測。熟悉傳統(tǒng)細(xì)菌內(nèi)毒素檢測方法的人都很清楚96孔板和凝膠法測定是多么耗時(shí)。這些方法還需要由訓(xùn)練有素的分析人員來完成，并且容易出錯(cuò)，即使非常合格的技術(shù)人員也是如此。
旁線細(xì)菌內(nèi)毒素檢測對于清潔驗(yàn)證、過程監(jiān)測或?qū)崟r(shí)檢測非常有價(jià)值，但是對于這些應(yīng)用，必須擁有易于使用且對分析人員而言培訓(xùn)要求低的檢測系統(tǒng)。通過使用微流體技術(shù)的Sievers® Eclipse細(xì)菌內(nèi)毒素檢測儀，在進(jìn)行藥典分析時(shí)，分析人員技能要求被降低，設(shè)置時(shí)間減少，但獲得檢測結(jié)果的時(shí)間被加快。制藥企業(yè)可以使高技能分析人員從事分析優(yōu)化工作或從事可以提供更大價(jià)值的其它分析工作。通過使用創(chuàng)新向心微流體技術(shù)來簡化細(xì)菌內(nèi)毒素檢測，檢測可作為CCS的一部分輕松進(jìn)行。Sievers Eclipse提供了細(xì)菌內(nèi)毒素藥典檢測方法，不需要訓(xùn)練有素的微生物學(xué)專業(yè)分析人員，并大大減少所需的移液步驟，從而使制藥企業(yè)更快、更便捷地獲得檢測結(jié)果。
微流體技術(shù)也有助于實(shí)現(xiàn)可持續(xù)性發(fā)展目標(biāo)。與傳統(tǒng)96孔板和凝膠法檢測相比，在Sievers Eclipse中使用向心微流體，鱟試劑的使用減少了90%。當(dāng)制藥企業(yè)尋求技術(shù)以為其CCS和可持續(xù)性發(fā)展目標(biāo)提供支持時(shí)，應(yīng)考慮采用向心微流體技術(shù)，以更快、更便捷地進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測，從而節(jié)省資源。
3
水系統(tǒng)實(shí)時(shí)放行檢測（RTRT）
和連續(xù)監(jiān)測
附錄1指出，注射用水（WFI）系統(tǒng)“應(yīng)包括連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)，如TOC和電導(dǎo)率，因?yàn)榕c離散取樣相比，這些系統(tǒng)可以更好地反映整體系統(tǒng)性能。"最終，連續(xù)監(jiān)測將為水系統(tǒng)可能受到的潛在污染水平提供更好的衡量標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施諸如TOC和電導(dǎo)率實(shí)時(shí)檢測、采用微流體技術(shù)來旁線評估細(xì)菌內(nèi)毒素或采用快速微生物檢測方法來進(jìn)行微生物限度檢測成為在水進(jìn)入上游生產(chǎn)過程前對污染進(jìn)行檢測的關(guān)鍵。這些檢測方法最終會(huì)降低獲得結(jié)果的時(shí)間，并優(yōu)化整體的正常生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)間。
Sievers團(tuán)隊(duì)為Sievers® M500分析儀和實(shí)時(shí)放行檢測驗(yàn)證提供支持，使制藥企業(yè)在其工廠中成功實(shí)施RTRT。當(dāng)在工廠中采用任何新儀器時(shí)，都需要進(jìn)行驗(yàn)證。對于采用過程分析技術(shù)來實(shí)施RTRT，過程驗(yàn)證是關(guān)鍵。從傳統(tǒng)的基于實(shí)驗(yàn)室的檢測過渡到在線放行檢測，會(huì)存在固有風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)包括采用單一儀器來監(jiān)測整個(gè)設(shè)施或整個(gè)水系統(tǒng)。額外的檢測包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，以評估哪些使用點(diǎn)可能對過程和產(chǎn)品最為重要。一旦確定后，制藥企業(yè)就必須了解其如何影響這些使用點(diǎn)的清潔度。以上為過程驗(yàn)證步驟的單個(gè)示例，還有更多與整個(gè)過程驗(yàn)證相關(guān)的示例。在Sievers分析儀團(tuán)隊(duì)的驗(yàn)證支持下，制藥企業(yè)會(huì)對其采用合規(guī)的實(shí)時(shí)檢測或監(jiān)測策略來增強(qiáng)其污染控制綜合措施充滿信心。
4
清潔驗(yàn)證連續(xù)監(jiān)測
對清潔驗(yàn)證樣品進(jìn)行連續(xù)檢測，以確保在生產(chǎn)過程中使用的設(shè)備沒有殘留污染。TOC和電導(dǎo)率能夠全面反映產(chǎn)品攜帶的化學(xué)污染情況，但是制藥企業(yè)仍經(jīng)常在實(shí)驗(yàn)室分析清潔驗(yàn)證樣品，從而對設(shè)備放行造成延誤。對于TOC和電導(dǎo)率實(shí)驗(yàn)室分析，在隔離樣品時(shí)也有可能引入人為誤差。
采用Sievers® M9分析儀進(jìn)行在線TOC和電導(dǎo)率檢測以進(jìn)行清潔驗(yàn)證，可獲得與設(shè)備清潔度相關(guān)的實(shí)時(shí)結(jié)果，使制藥企業(yè)能夠放心地將設(shè)備投入生產(chǎn)，優(yōu)化正常運(yùn)行時(shí)間，消除由于QC工作流程而導(dǎo)致的延遲，并最終減少與隔離樣品有關(guān)的任何人為誤差。由于制藥企業(yè)能夠?qū)崟r(shí)進(jìn)行趨勢分析和控制，并實(shí)時(shí)對結(jié)果做出決策，這就加強(qiáng)了制藥企業(yè)的污染控制策略。
細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度檢測是降低清潔驗(yàn)證程序風(fēng)險(xiǎn)的重要組成部分，因?yàn)榧词乖谇鍧嵒蛳竞?，在設(shè)備上仍可能存在革蘭氏陰性細(xì)菌。然而，這些傳統(tǒng)的檢測方法需要更簡單、更快速，才能用于清潔驗(yàn)證的旁線或過程監(jiān)測工具?，F(xiàn)在，通過采用向心微流體方法的Sievers細(xì)菌內(nèi)毒素檢測儀和快速微生物檢測方法的微生物限度檢測，制藥企業(yè)能夠使用易于使用并更快產(chǎn)生結(jié)果的儀器來降低與設(shè)備污染相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。通過配合使用Sievers TOC和電導(dǎo)率分析儀進(jìn)行在線清潔驗(yàn)證，制藥企業(yè)可以全面了解清潔過程，并能夠快速做出決策以較大程度地提高設(shè)備的正常運(yùn)行時(shí)間和生產(chǎn)能力。
結(jié)論
通過細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、TOC和電導(dǎo)率檢測來開發(fā)污染控制策略可實(shí)現(xiàn)連續(xù)監(jiān)測，以優(yōu)化正常運(yùn)行時(shí)間并在此過程中及早識別污染。對這些參數(shù)進(jìn)行檢測的創(chuàng)新技術(shù)與附錄1中的指南保持一致，能夠使制藥企業(yè)更好地理解和控制過程，并較大程度地降低污染風(fēng)險(xiǎn)。用于連續(xù)監(jiān)測和快速監(jiān)測的Sievers分析儀能使制藥企業(yè)更簡單、更快地實(shí)現(xiàn)其CCS目標(biāo)，最終更快地檢測出污染，并通過藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量管理體系更便捷地維持患者安全的最高標(biāo)準(zhǔn)。
原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2023 INTERPHEX特刊，本文有所修改。
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