眼用制劑粘度測量

一、眼用制劑簡介

眼用制劑系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑。主要用于局部治療，散瞳、縮瞳、降低眼壓、抗感染等。眼用制劑按照制劑的物理形態(tài)可分為眼用液體制劑（滴眼劑、洗眼劑、眼內(nèi)注射溶液等）、眼用半固體制劑（眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑等）、眼用固體制劑（眼膜劑、眼丸劑、眼內(nèi)插入劑等）。眼用液體制劑也可以固態(tài)形式包裝，另備溶劑，在臨用前配成溶液或混懸液。

二、粘度測定及流變學(xué)研究的意義

2020版《中國藥典》第四部將黏度測定方法收錄其中：粘度的表示方法主要是3 種，運動黏度、特性黏數(shù)和動力黏度，相應(yīng)的也采用3 種粘度計來測試，其中測試動力黏度的就是旋轉(zhuǎn)黏度計。旋轉(zhuǎn)黏度計的類型很多，包括同軸雙筒旋轉(zhuǎn)黏度計、單筒旋轉(zhuǎn)黏度計、錐-板黏度計、轉(zhuǎn)子型旋轉(zhuǎn)黏度計，可以根據(jù)實際需要來選擇不同類型的粘度計。與注射相比，眼部給藥更方便，簡潔，經(jīng)濟(jì)，病人易于接受，且經(jīng)眼部吸收的藥物可避免肝的首關(guān)效應(yīng)。眼部組織與其他組織相比，對于免疫反應(yīng)不敏感，適用于蛋白質(zhì)、肽類等藥物的吸收，這些藥物往往口服吸收不明顯。但是，眼用制劑在使用上也存在一些弊端：眼部容量?。ㄒ晕⑸嫞?，導(dǎo)致給藥量較少；淚液對藥物的稀釋，會影響藥效；藥物在眼部停留時間過短，也會影響藥效。在眼用制劑的研發(fā)和生產(chǎn)過程中，通過添加適宜的藥用輔料（粘度調(diào)節(jié)劑）或調(diào)節(jié)內(nèi)部各組分的配比及成分，改變制劑的黏度和流變學(xué)性質(zhì)，可有效延長藥物在眼球表面的停留時間，增加載藥在眼部的釋放。人們常常希望在達(dá)到目標(biāo)黏度、增強(qiáng)藥效的同時，盡可能減少配方中聚合物的用量。一方面可以降低材料成本，另一方面可以減少聚合物在體內(nèi)的積蓄，增加用藥安全性。經(jīng)研究和實踐發(fā)現(xiàn)，一些聚合物的復(fù)配組合對溶液黏度能產(chǎn)生顯著的協(xié)同效應(yīng)，使配方設(shè)計時盡量減少聚合物總量的想法成為可能。例如早期的PVP滴眼液的常用濃度為2.00%，后來美國Ross公司開發(fā)的Murine Tear 經(jīng)過改進(jìn)，以0.6% 聚乙烯比咯烷酮和0.5% 聚乙烯醇為主要有效成分，在保證黏度的同時，大大減少了聚合物的用量。

三、眼用制劑的粘度與流變

眼用制劑產(chǎn)品的價值普遍較高，且產(chǎn)品不易大量獲得，因此AMETEK - 我司建議使用Wells錐板粘度計+TC系列循環(huán)水浴系統(tǒng)（如圖1所示），進(jìn)行眼用制劑粘度測試。

錐板粘度計適用于微量樣品的粘度測試，測試所需樣品體積僅為0.5-2.0 mL（具體的樣品量與所使用的轉(zhuǎn)子型號相關(guān)），可有效節(jié)約測試成本；錐板粘度計使用錐形轉(zhuǎn)子及配套的樣品杯，可以計算精確的剪切率和剪切應(yīng)力，得到絕對粘度；樣品杯中內(nèi)置RTD溫度探針，通過外接循環(huán)水浴，可實現(xiàn)測試過程中樣品溫度的控制和測量；由于樣品量很少，可快速恒溫，有效提高測試效率。TC系列循環(huán)水浴系統(tǒng)的控溫精度最高可達(dá)0.01℃，為粘度測試提供準(zhǔn)確及穩(wěn)定的溫度條件。

使用DV2TLV錐板粘度計對一種臨床上用于術(shù)后消毒的滴眼液進(jìn)行粘度測量及流變學(xué)性質(zhì)的簡單分析。TC-650 AP外接循環(huán)水浴用于控制樣品溫度，使用Rheocalc T軟件編輯測試程序并采集測試數(shù)據(jù)。測試數(shù)據(jù)如圖2所示：樣品的粘度隨著剪切率的增加呈現(xiàn)遞減趨勢，剪切應(yīng)力與剪切率呈現(xiàn)非線性相關(guān)，由此判斷，該樣品屬于非牛頓流體，具有剪切變稀的特性。對于非牛頓流體的粘度測試，應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)子和轉(zhuǎn)速（或剪切率），使扭矩大于10%（中高扭矩為佳）。此外，必須在相同的測試條件下（粘度計機(jī)型、轉(zhuǎn)子編號、轉(zhuǎn)速、溫度、測試時間、盛樣容器及樣品量等）進(jìn)行數(shù)據(jù)比較。在藥學(xué)領(lǐng)域，流變學(xué)研究有著重要的實際應(yīng)用。不僅涉及到藥物制劑的處方設(shè)計、生產(chǎn)工藝、儲藏運輸、安全性和有效性，還對藥物制劑的質(zhì)量控制和應(yīng)用特性有著極其重要的意義。例如使用RST流變儀所測的圖3所示：良好的眼用混懸液在貯藏（低剪切）條件下應(yīng)有較高的黏度，以保證混懸液的穩(wěn)定性；在使用時（高剪切）應(yīng)有較低的黏度，便于藥劑的使用和涂布。眼用凝膠劑應(yīng)具有一定的觸變性，當(dāng)?shù)稳胙劬?，隨著眼瞼眨動帶來的快速剪切，凝膠劑黏度迅速降低，有利于制劑在眼球表面的涂布；當(dāng)眼瞼停止眨動后，剪切降低，凝膠劑黏度迅速恢復(fù)，以保證在眼球表面的停留時間，增加載藥在眼部的釋放。但恢復(fù)后的凝膠黏度又不宜過大，以免造成對眼角膜的損傷及增加眼部的不適感。