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糖基化如何影響下一代生物制品的療效和安全性
近幾十年來，生物制品，尤其是抗體、疫苗和激素等治療性蛋白質(zhì)，由于其高靶點特異性和低毒性，在治療多種疾病方面取得了廣泛的成功。 糖基化是此類藥物幾乎普遍存在的特征，是一個關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，增加了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的多樣性并影響糖蛋白的生物物理和藥理學特性。通過調(diào)整糖基化位點或糖基化譜，可以優(yōu)化治療蛋白的穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)運、半衰期、療效和免疫原性。
糖工程現(xiàn)已用于下一代生物制品，如細胞療法和基于核酸的療法 [1]。這些創(chuàng)新方法為癌癥、免疫性疾病和遺傳性疾病提供了治療機會，而糖基化會影響其有效性和臨床療效。因此，了解和操縱糖基化可以促進未來免疫療法的發(fā)展。
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T 細胞療法
糖基化是一種影響 T 細胞療法功能的生化過程，對于對抗癌癥至關(guān)重要。它通過改變受體與配體的相互作用來增強 T 細胞療法，幫助消除腫瘤。糖基化的變化會影響 CD28 等關(guān)鍵 T 細胞受體的功能和信號傳導，從而影響抗腫瘤活性。同樣，糖基化會影響共抑制途徑，從而影響 T 細胞耗竭和細胞毒性。通過操縱糖基化，可以提高 T 細胞療法的療效，并在癌癥免疫療法中具有潛在的應(yīng)用。
病毒類藥物遞送系統(tǒng)
有效地遞送治療性核酸是困難的，因為它們的負電荷阻礙了跨細胞膜的轉(zhuǎn)移。因此，腺相關(guān)病毒 (AAV)、腺病毒和慢病毒等病毒載體被用于基因治療，其療效依賴于衣殼血清型和泛素化和 O- 糖基化等翻譯后修飾。病毒蛋白的 N- 糖基化在蛋白質(zhì)折疊、運輸和宿主-病毒相互作用中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。糖基化的改變可以提高 AAV 的轉(zhuǎn)導效率和基因轉(zhuǎn)移，而特定的蛋白質(zhì)生物偶聯(lián)可以提高療效，同時減少針對 AAV 的抗體產(chǎn)生。了解和改造病毒載體與細胞表面聚糖之間的相互作用可以改善基因治療載體。
非病毒類藥物遞送系統(tǒng)
非病毒類藥物遞送系統(tǒng)利用聚糖結(jié)構(gòu)來增強穩(wěn)定性、細胞特異性和治療分子的遞送。糖工程可以通過利用腫瘤中過度表達的凝集素受體來幫助靶向癌癥治療，從而降低健康細胞中的藥物毒性。碳水化合物與藥物的偶聯(lián)，如 siRNA，已在體外和體內(nèi)成功地證明了基因沉默。不同的 GalNAc 與 siRNA 和反義寡核苷酸的偶聯(lián)設(shè)計已經(jīng)過測試，以最大限度地提高合成和靶向效率。此外，糖工程可以利用聚糖受體改善納米顆粒（NP）和細胞外囊泡（EV）的吸收并改變生物分布。半乳糖基化脂質(zhì)體和巖藻糖包被的 NP 可以遞送治療分子，而甘露糖基化NP和脂質(zhì)體已顯示出改善了 DNA 和 RNA 向細胞內(nèi)的遞送。EV 表面聚糖的變化會影響靶細胞的攝取和生物分布。這些進展凸顯了糖基化在增強藥物遞送平臺的功效和安全性方面的潛力。
參考文獻：
[1] Rocamora, Frances, et al. "Glycosylation shapes the efficacy and safety of diverse protein, gene and cell therapies." Biotechnology Advances (2023): 108206.