一、研究背景與目標
環(huán)丙沙星是世界衛(wèi)生組織（WHO）基本藥物清單中的氟喹諾酮類抗生素，廣泛用于治療細菌感染。傳統(tǒng)合成方法存在反應(yīng)時間長（拜耳公司1980年技術(shù)需>24小時，樹脂負載法需>100小時）、效率有限（總產(chǎn)率49%-57%）等問題。本研究旨在通過連續(xù)流合成技術(shù)，實現(xiàn)環(huán)丙沙星的快速、高效多步串聯(lián)合成，縮短反應(yīng)時間并提高產(chǎn)率。
圖1 鹽酸環(huán)丙沙星的逆合成
二、核心成果
1. 高效快速合成：以簡單原料為起點，通過5個流動反應(yīng)器完成6步連續(xù)化學(xué)反應(yīng)，總停留時間僅9分鐘，經(jīng)后續(xù)2步離線處理（酸化、過濾）得到環(huán)丙沙星及鹽酸鹽，8步總產(chǎn)率達60%，與傳統(tǒng)方法相當?shù)蚀蠓嵘?/p>
2. 無需中間體分離：整個合成過程中無需分離中間體，僅通過1次酰化反應(yīng)去除主要副產(chǎn)物二甲胺HNMe2，實現(xiàn)了“telescoping反應(yīng)"（串聯(lián)反應(yīng)）的高效整合，為目前已知最長的連續(xù)流線性反應(yīng)序列（無中斷）。
三、技術(shù)細節(jié)與關(guān)鍵步驟
1. 連續(xù)流合成的優(yōu)勢：流動反應(yīng)器中快速混合、強化傳熱傳質(zhì)，提升反應(yīng)選擇性（如酯到醛的選擇性還原）；支持高溫高壓條件下的安全操作，適合高活性反應(yīng)（如快速鋰化反應(yīng)）。
2. 合成路線設(shè)計（Scheme 1-5）：
核心步驟：酰化反應(yīng)→環(huán)丙胺取代→兩次區(qū)域選擇性芳香親核取代SNAr→酯水解→酸化。
圖2 鹽酸環(huán)丙沙星連續(xù)流合成
關(guān)鍵優(yōu)化：
溶劑與堿的選擇：考慮FDA對殘留溶劑的限制（氯仿≤60 ppm，乙腈≤410 ppm），最終選用乙腈/N,N-二異丙基乙胺（DIEA），在180℃、175 psi條件下，1.5分鐘內(nèi)生成98%的中間體6；
副產(chǎn)物處理：通過乙酰氯與DIEA在常溫下快速酰化，將副產(chǎn)物二甲胺轉(zhuǎn)化為無干擾的N,N-二甲基乙酰胺（DMA），確保連續(xù)反應(yīng)不中斷；
規(guī)避沉淀問題：中間體2和3溶解度低（如3在DMSO中<0.016 M），通過保溫避免結(jié)晶堵塞反應(yīng)器。
3. 反應(yīng)條件優(yōu)化：一鍋法環(huán)化與SNAr反應(yīng)：通過調(diào)整DBU（1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯）和的paiqin的用量（3.0 equiv DBU+3.0 equiv），在180℃下5分鐘內(nèi)實現(xiàn)81%的目標產(chǎn)物2產(chǎn)率（表1）。
四、意義與價值
1. 效率突破：將傳統(tǒng)合成的24小時以上縮短至9分鐘，大幅降低生產(chǎn)時間成本；
2. 綠色化學(xué)：減少中間體分離步驟，降低廢物產(chǎn)生，符合可持續(xù)合成理念；
3. 技術(shù)示范：驗證了連續(xù)流技術(shù)在多步復(fù)雜合成中的可行性，為其他藥物（如抗生素、小分子藥物）的高效合成提供了可借鑒的模板。
五、結(jié)論
本研究通過連續(xù)流技術(shù)實現(xiàn)了環(huán)丙沙星的快速全合成，其9分鐘的總停留時間、60%的產(chǎn)率及無中間體分離的串聯(lián)反應(yīng)模式。
六、拓展
精準輸送反應(yīng)物是確保反應(yīng)順利進行與產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基石。布瑞利斯的高壓恒流雙柱塞泵與高壓恒流防爆四氟泵在此發(fā)揮了關(guān)鍵作用。高壓恒流雙柱塞泵流量范圍寬廣，從 0.001mL/min 到 3000mL/min，高壓恒流防爆四氟泵也提供 0 - 20/100/200/500/1000ml 等多種規(guī)格選擇，無論實驗規(guī)模大小，還是工業(yè)化生產(chǎn)，都能滿足流量需求。并且，它們的流量準確度高，像高壓恒流防爆四氟泵在 5mL/min（水）的流量下，準確度可達 0.5% 。在環(huán)丙沙星鹽酸鹽合成時，泵具有一鍵沖洗功能，可減少長時間工作對泵內(nèi)構(gòu)件的影響；泵具有恒流和恒壓兩種功能，這兩種功能可隨意切換，進料可根據(jù)工藝需求調(diào)節(jié)實際進料流量，具有定時定量功能；泵腔體內(nèi)不只有一個單向閥以保證泵流速平穩(wěn)流量穩(wěn)定；泵可通過連接天平實現(xiàn)流速與物料重量連鎖控制，進而從源頭上保障產(chǎn)品質(zhì)量。
圖3 高壓恒流雙柱塞泵產(chǎn)品實拍圖
圖4 高壓恒流雙柱塞泵與天平連接系統(tǒng)界面
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