采用荷蘭Chemtrix玻璃微通道反應(yīng)器Kiloflow光催化案例

【背景介紹】

2,6-二氯芐溴是合成生物活性分子的重要中間體，如功能化[1,4]-噻嗪、4,6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮和2-芐氧基苯甲酰胺（圖1）。^1-3 2,6-二氯芐溴通常是由2,6-二氯甲苯與Br₂在自由基引發(fā)劑存在下或在光照下進(jìn)行芐基溴化反應(yīng)得到的。^4，5用Br₂進(jìn)行芐基溴化存在一些缺點，每個Br₂中都會有一個Br生成副產(chǎn)物HBr，導(dǎo)致Br的利用率很低；而且Br₂的毒性和高蒸氣壓使其在運(yùn)輸和儲存方面都存在危險。

⁶因此，開發(fā)了許多試劑和方案來替代Br₂，以實現(xiàn)選擇性芐基溴化，如H₂O₂/HBr/NBS，⁷ BBr₃和⁸ NBS/SiCl₄，⁹還有各種氧化溴化體系，例如NaBrO₃/NaHSO₃，¹⁰ NaBrO₃/KBr^-/H⁺，¹¹ KBr/Oxone，¹² NaNO₂/KBr/HCl¹³和 HBr/H₂O₂。^14-17其中蕞值得推薦的氧化溴化體系是HBr/H₂O₂，因為HBr和H₂O₂的成本低，Br利用率為很高，H₂O是唯1的副產(chǎn)物，這避免了其他氧化劑存在的一些環(huán)境問題。¹⁸

圖1. 2,6-二氯芐溴組成的生物活性物質(zhì)

傳統(tǒng)上，氧化溴化反應(yīng)是在間歇式反應(yīng)器中進(jìn)行的，^14,17但是間歇式反應(yīng)器存在許多缺點，例如光的輻射距離短，反應(yīng)效率低，特別是在大規(guī)模生產(chǎn)時有爆炸的風(fēng)險。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，微通道反應(yīng)器技術(shù)在化學(xué)轉(zhuǎn)化方面取得了重大進(jìn)展。^19-22與傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)器相比，微通道反應(yīng)器具有傳質(zhì)和傳熱效率高、比表面積大、安全性高和操作性好等特點，不僅能精確控制反應(yīng)條件，獲得高選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物，而且易于放大。

實際上，微通道反應(yīng)器因其上述優(yōu)點以及反應(yīng)物更容易接觸到光的優(yōu)勢，在光催化化學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，包括光氧化催化、²³ β-二羰基化合物、²⁴丙希醛與糖基自由基的共軛加成、²⁵雜環(huán)的三氟甲基化、²⁶苯氧化制備本酚²⁷、光引發(fā)的芐基氯化²⁸和脂環(huán)化合物氯化。^29,30并且微型反應(yīng)器^31-34也被應(yīng)用于光照下使用Br₂或HBr/H₂O₂進(jìn)行的芐基溴化反應(yīng)。另一方面，間歇式反應(yīng)器中，原位生成的Br₂會催化H₂O₂嚴(yán)重分解，而在微通道反應(yīng)器中反應(yīng)物的接觸時間較短，所以預(yù)計在微通道反應(yīng)器中用HBr/H₂O₂進(jìn)行的氧化溴化反應(yīng)將會大大減少H₂O₂的分解。³⁵

河北工業(yè)大學(xué)的張月成教授課題組在荷蘭Chemtrix玻璃微通道反應(yīng)器Kiloflow中，光催化下，以HBr為溴源，H₂O₂為氧化劑，2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化反應(yīng)制備2,6-二氯芐溴，此過程安全環(huán)保，經(jīng)濟(jì)高效。并考察了反應(yīng)溫度、反應(yīng)物料摩爾比、停留時間、光強(qiáng)以及物料濃度等因素的影響，得到了2,6-二氯甲苯制備2,6-二氯芐溴的蕞佳反應(yīng)條件。文章發(fā)表在ACS omega. 2022, 7, 5, 4624-4629。

一、 【實驗部分】

2.1實驗試劑和儀器

所有試劑均為分析級，直接使用，無需進(jìn)一步純化。 2,6-二氯甲苯 (DCT)、1,2-二氯乙烷、過氧化氫水溶液 (H₂O₂, 30.0 wt.%) 和氫溴酸 (HBr, 47.0 wt.%) 由上海泰坦化學(xué)試劑合作公司提供。 去離子水是我們實驗室自己配制的。

在來自 Chemtrix B.V. (Echt, The Netherlands) 的 Kiloflow 型連續(xù)流微通道反應(yīng)器中進(jìn)行光照射下2,6-二氯甲苯的氧化芐基溴化反應(yīng)。光源由3個5W的光板和2個36W的燈帶組成，發(fā)出波長為435-445nm的藍(lán)光。通過將光板和光條放置在距離微通道反應(yīng)器的玻璃反應(yīng)板5mm處來照亮反應(yīng)混合物。在配備有Shim-packVP-ODS C₁₈柱的Shimadzu高效液相色譜儀(HPLC)上分析反應(yīng)液。

2.2 實驗過程

在一個典型的實驗中，將22.7g（0.141mol）2,6-二氯甲苯和73.0 mL1,2-二氯乙烷依次加入一個錐形瓶中，得到溶液A。在另一個錐形瓶中加入26.0 g 30.0wt.％的H₂O₂，然后加入75.2 mL去離子水稀釋，得到溶液B。然后，在第三個錐形瓶中加入40.0 g 47.0wt.％的HBr，然后加入75.1mL的去離子水稀釋，得到溶液C。

如圖2所示，溶液A、B和C分別由三個10mL的進(jìn)液泵輸送，溶液B和C首先通過一個三通閥混合，并在第二個三通閥中與溶液A混合?；旌衔镒詈筮M(jìn)入微通道反應(yīng)器中，在給定的溫度和壓力下完成反應(yīng)。反應(yīng)液從反應(yīng)器中流出，在冷阱中低溫淬滅（0℃）。在整個過程中，反應(yīng)器的壓力由入口處的壓力表監(jiān)測，并由出口處的背壓閥控制。

圖2. 光照射下的氧化溴化工藝流程

反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用高效液相色譜進(jìn)行分析。首先，用高效液相色譜法（HPLC）建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，用于定量分析2,6-二氯甲苯、2,6-二氯芐溴和2,6-二氯苯甲酸。2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率以及2,6-二氯芐溴和2,6-二氯苯甲酸的選擇性是用以下公式（1）-（3）計算的：

 二、 【實驗結(jié)果與討論】

3.1 溫度對反應(yīng)的影響

對于在微通道反應(yīng)器中，使用特定波長和強(qiáng)度的光照射2,6-二氯甲苯的氧化芐基溴化反應(yīng)，反應(yīng)溫度是影響反應(yīng)的關(guān)鍵因素。因此首先研究了反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響。經(jīng)測定，反應(yīng)主要產(chǎn)物為2,6-二氯芐溴和2,6-二氯苯甲酸，沒有觀察到芳基取代產(chǎn)物，表明在該反應(yīng)條件下，微通道反應(yīng)器對芐基取代反應(yīng)的選擇性很好。

如圖3所示，隨著溫度從30℃增加到70 ℃，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率從15.5%增加到67.8%，2,6-二氯芐溴的選擇性從68.7%增加到75.3%。隨著反應(yīng)溫度在70℃以上的進(jìn)一步提高，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率和2,6-二氯芐溴的選擇性都略有增加。同時，在所有情況下，2,6-二氯苯甲酸的選擇性幾乎保持在10.2%左右。

圖3.溫度對2,6-二氯甲苯氧化溴化反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：87W藍(lán)光，HBr:H₂O₂:2,6-二氯甲苯(摩爾比)=1.3:1.3:1;溶液A:15.0wt.%的2,6-二氯甲苯(0.093 mol)溶于73.0 mL1,2-二氯乙烷,1.47 mL/min;溶液B:12.5wt.%HBr水溶液, 1.3 mL/min;溶液C: 5.76 wt.% 的H₂O₂ 水溶液, 1.3 mL/min; 停留時間：5.82 min;反應(yīng)壓力：0.8 MPa。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸

3.2 HBr和H₂O₂用量對反應(yīng)的影響

接下來，作者研究了HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯的摩爾比對芐基氧化溴化反應(yīng)的影響。如圖4所示，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率隨著HBr：H₂O₂：2,6-二氯甲苯摩爾比的增加而增加，在1.96：1.96：1時達(dá)到95.2%，但2,6-二氯芐溴的選擇性隨著HBr：H₂O₂：2,6-二氯甲苯摩爾比的增加而降低；隨著其摩爾比的進(jìn)一步增加，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率和2,6-二氯芐溴的選擇性都略有增加；2,6-二氯苯甲酸的選擇性隨著HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯摩爾比的變化而略有變化，保持在10.4%左右。

為了在較低的HBr和H₂O₂消耗量下獲得更高產(chǎn)量的2,6-二氯芐溴，蕞佳的HBr：H₂O₂：2,6-二氯甲苯摩爾比被確定為1.5：1.5：1。在這種情況下，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率為76.1%，2,6-二氯芐溴的選擇性為73.8%。以上結(jié)果表明，在微通道反應(yīng)器中用H₂O₂/HBr進(jìn)行氧化溴化反應(yīng)比在間歇式反應(yīng)器中進(jìn)行更有優(yōu)勢，因為H₂O₂的消耗量更低。在間歇式反應(yīng)器中進(jìn)行類似的氧化溴化時，H₂O₂與HBr的蕞佳摩爾比約為2：1。³⁵

圖4.  (HBr/H₂O₂): 2,6-二氯甲苯 (摩爾比)對2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件: 87 W 藍(lán)光 ；溶液A: 15.0 wt.% 的2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷;溶液 B: 12.5 wt.% HBr水溶液; 溶液 C: 5.76 wt.% H₂O₂ 水溶液; 停留時間：5.83 min;反應(yīng)壓力：0.8 MPa; 反應(yīng)溫度：70℃。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸

3.3停留時間對反應(yīng)的影響

在微通道反應(yīng)器中，反應(yīng)物的停留時間是影響反應(yīng)的另一個關(guān)鍵因素，它也間接反映了光催化反應(yīng)中光對反應(yīng)物的照射時間。因此，在 70℃和 HBr:H₂O₂:2,6-二氯甲苯摩爾比為 1.5:1.5:1 時，研究了停留時間對反應(yīng)的影響。如圖 5 所示，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率最初隨著停留時間的增加而增加，在停留時間為5.88 min 時，轉(zhuǎn)化率達(dá)到蕞大值 76.1%，然后隨著停留時間的延長而緩慢下降，直到停留時間達(dá)到 9.43 min時，轉(zhuǎn)化率急劇下降。 

2,6-二氯甲苯轉(zhuǎn)化率在停留時間為9.43min以上時急劇下降，可能是因為在微通道反應(yīng)器中，水相和有機(jī)相在較長停留時間下混合不均勻。 2,6-二氯芐溴的選擇性隨著停留時間的增加而緩慢增加，在停留時間為5.88 min時達(dá)到蕞大值73.8%，然后隨著停留時間的進(jìn)一步延長而略有下降。與其他情況類似，2,6-二氯苯甲酸的選擇性隨停留時間略有變化，約為12.7%。因此，停留時間確定為 5.88 min。

圖5 停留時間對2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：87W藍(lán)光； HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯（摩爾比）= 1.5:1.5:1；溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷; 溶液B：12.5wt.%的HBr水溶液； 溶液C：5.76wt.%的H₂O₂水溶液；反應(yīng)壓力：0.8 MPa；反應(yīng)溫度：70 ℃。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸

3.4光照對反應(yīng)的影響

從表 1 可以看出，2,6-二氯甲苯在黑暗中基本上沒有反應(yīng)，并且在反應(yīng)液中沒有檢測到2,6-二氯芐溴（表 1，條目 1）。 當(dāng)打開光源 ，反應(yīng)就發(fā)生了。 隨著光照強(qiáng)度從 72W 增加到 87W，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率從 66.7% 增加到 76.1%，2,6-二氯芐溴選擇性從 76.2% 降低到 73.8%，但2,6-二氯苯甲酸選擇性從 9.5% 增加到 12.8%（表 1，條目 2 和 3 ）。 隨著光照強(qiáng)度的進(jìn)一步增加，2,6-二氯甲苯轉(zhuǎn)化率緩慢增加，但 2,6-二氯芐溴和2,6-二氯苯甲酸的選擇性均下降（表 1，條目 4），這可能是因為在過強(qiáng)的光強(qiáng)度下發(fā)生了其他副反應(yīng)。 因此，確定光強(qiáng)為87W。

表1. 光照對2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：HBr:H₂O₂:2,6-二氯甲苯 (molar ratio) = 1.5:1.5:1; 溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷，1.37 mL/min; 溶液B：12.5wt.%的HBr水溶液，1.33mL/min； 溶液C：5.76wt.%的H₂O₂水溶液，1.33mL/min；停留時間： 5.88 min; 反應(yīng)壓力：0.8 MPa; 反應(yīng)溫度：70℃.

3.5物料濃度的影響

在HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯摩爾比=1.5:1.5:1、停留時間為5.88 min、光照強(qiáng)度為87 W的條件下，考察了物料濃度對反應(yīng)的影響。 如圖6所示，橫坐標(biāo)以2,6-二氯甲苯濃度為基準(zhǔn)，隨著2,6-二氯甲苯濃度從11.0wt.%增加到 21.0wt.%，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率從49.8%增加到 98.1%，然后隨著物料濃度的進(jìn)一步增加，轉(zhuǎn)化率緩慢增加?？傮w而言，2,6-二氯芐溴的選擇性隨著物料濃度的增加呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢，在2,6-二氯甲苯濃度為21.0 wt.%時達(dá)到蕞大值93.2%。此外，隨著物料濃度的增加，2,6-二氯苯甲酸的選擇性呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢。當(dāng)2,6-二氯甲苯濃度為21.0wt.%時，2,6-二氯芐溴產(chǎn)率蕞高，為91.4%。

圖6 物料濃度對2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件： 87W藍(lán)光； HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯（摩爾比）= 1.5:1.5:1； 溶液A：2,6-二氯甲苯溶于1, 2-二氯乙烷，1.37 mL/min； 溶液B：HBr水溶液，1.33 mL/min； 溶液C：H₂O₂水溶液，1.33 mL/min； 停留時間：5.88min；反應(yīng)壓力：0.8 MPa； 反應(yīng)溫度：70℃。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸

3.6 H₂O₂對HBr摩爾比的影響

優(yōu)化H₂O₂/HBr的摩爾比對提高H₂O₂或Br的利用效率具有重要意義。 在2,6-二氯甲苯、HBr 和 H₂O₂ 濃度分別為21.0wt.%、16.3wt.%和7.7wt.% 以及2,6-二氯甲苯與H₂O₂為1:1.5 的情況下進(jìn)行的。 如圖7所示，隨著H₂O₂與HBr的摩爾比從1.5:1.5增加到1.5:1.4，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率和2,6-二氯芐溴的選擇性均略有下降，并且隨著H₂O₂與 HBr 的摩爾比的進(jìn)一步增加呈下降趨勢。 然而，在H₂O₂與HBr的摩爾比為1.5:1.4時，Br的蕞大利用效率為62.5%。因此，H₂O₂與HBr的蕞佳摩爾比為1.5:1.4。

圖7. H₂O₂/HBr摩爾比對2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件: 87 W 藍(lán)光; 2,6-二氯甲苯:H₂O₂ (摩爾比) = 1:1.5; 溶液 A: 21.0 wt.%的2,6-二氯甲苯 (0.141 mol)溶于73.0mL 1,2-二氯乙烷; 溶液B: 16.3 wt.% HBr水溶液; 溶液C: 7.1 wt.% H₂O₂水溶液; 停留時間：5.88 min; 反應(yīng)壓力：0.8 MPa;反應(yīng)溫度：70℃.

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸

基于以上實驗結(jié)果，得出了光照下微通道反應(yīng)器中2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化生成2,6-二氯芐溴的蕞佳工藝條件，即HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯摩爾比為1.5:1.5:1，2,6-二氯甲苯、HBr和H₂O₂濃度分別為 21.0 wt.%、16.3 wt.% 和 7.7 wt.%，停留時間 5.88 min，反應(yīng)壓力 0.8 MPa，反應(yīng)溫度 70℃，87 W 藍(lán)光。 在蕞佳條件下，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率為98.1%，2,6-二氯芐溴的選擇性為93.2%，收率為91.4%。

三、 【結(jié)論】

以H₂O₂為氧化劑，HBr為溴源，在光照下的微通道反應(yīng)器中進(jìn)行了2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化合成2,6-二氯芐溴，此工藝過程安全綠色。在蕞佳反應(yīng)條件下，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率高達(dá)98.1%，2,6-二氯芐溴收率為91.4%。微通道反應(yīng)器可操作性強(qiáng)，反應(yīng)物在其中更易獲得光照，這使反應(yīng)得以高效進(jìn)行。

【原文】ACS omega. 2022, 7, 5, 4624-4629 。