反應(yīng)量熱在工藝開發(fā)及安全放大中的應(yīng)用

    在開發(fā)新的化合物并將其轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)過程中，了解化學(xué)反應(yīng)的路線、過程控制及參數(shù)設(shè)置至關(guān)重要。此外，獲取放大生產(chǎn)過程及與安全相關(guān)的參數(shù)同樣是確保規(guī)模化生產(chǎn)時安全性的重要方面。越早識別出關(guān)鍵性工藝參數(shù)，就越容易快速地對相應(yīng)參數(shù)進行優(yōu)化和調(diào)整。對于安全風(fēng)險較大或需要嚴苛控制的生產(chǎn)過程，研究人員可以在更早的階段對合成路線進行重新設(shè)計。通常來說，更早地獲取全面的反應(yīng)信息，能夠減少研發(fā)過程中的時間和資源浪費并提高研發(fā)階段的效率。

化學(xué)和工藝開發(fā)的工作流程從“合成化合物”開始的，其中化學(xué)和物理變化過程以及化學(xué)路線是關(guān)注的關(guān)鍵。通常，首先會進行小規(guī)模的制備用于分析檢測，然后才會進入到工藝開發(fā)的步驟。傳統(tǒng)的開發(fā)工具已經(jīng)不再能夠滿足當(dāng)今的各種需求，因此，有必要采用先進的技術(shù)和設(shè)備，提高研發(fā)的效率及工作流程。反應(yīng)量熱能夠為此提供有力的幫助。

1 篩查放大過程中的安全風(fēng)險

徹底了解反應(yīng)物的化學(xué)、物理性質(zhì)至關(guān)重要。近年來，合成工作站因其能夠確保進行準(zhǔn)確的可重復(fù)性實驗，同時還提供大量的信息，在工藝研發(fā)過程中被廣泛的使用。EasyMax 或 OptiMax 等合成工作站能夠提供從反應(yīng)開始至結(jié)束的詳細信息，并發(fā)現(xiàn)反應(yīng)過程中是否存在誘導(dǎo)效應(yīng)，同時還能夠記錄反應(yīng)過程中沉淀或結(jié)晶的信息，并幫助進行反應(yīng)機理研究。

我們來看一下溫差曲線 Tr - Tj （黃色曲線；圖 1），這是反應(yīng)過程的一個重要參數(shù)，是對反應(yīng)能力和可能的能量累積做出的定性評估。此外，還可從基本趨勢中獲得大量其他信息，例如反應(yīng)何時開始/結(jié)束，反應(yīng)的誘導(dǎo)期或持續(xù)時間等。反應(yīng)物是否累積也能夠很直觀的展現(xiàn)出來。盡管這些只是對反應(yīng)的整體評估信息，依據(jù)現(xiàn)有信息尚無法準(zhǔn)確地進行定量，但是可以得出一些結(jié)論，識別甚至消除部分放大過程中的安全風(fēng)險。

一般而言，工藝參數(shù)可分為“非關(guān)鍵”“可能關(guān)鍵”和“非常關(guān)鍵”幾種類型。這意味著可在開發(fā)早期階段，對不同的工藝參數(shù)是否進行深入研究進行取舍，從而節(jié)省時間，減少浪費寶貴的試劑，并避免走不必要的彎路。

2 提供工藝從實驗室轉(zhuǎn)移至工廠的關(guān)鍵信息

滿足生產(chǎn)的工藝條件對成功地進行放大生產(chǎn)而言至為關(guān)鍵。同時，參與從實驗室轉(zhuǎn)移至工廠過程的工程師必須明白精確地評估化學(xué)過程的熱風(fēng)險及潛在危險的重要性。 反應(yīng)從實驗室移至工廠進行放大生產(chǎn)的過程中，各種原因都可能導(dǎo)致放大效應(yīng)的突然出現(xiàn)。這些問題通常由混合不充分進而導(dǎo)致傳熱和傳質(zhì)受到限制，反應(yīng)放熱與工廠容器的移熱能力不匹配，或者加料速度與反應(yīng)速度不匹配導(dǎo)致物料累積所導(dǎo)致（圖 2）。

此外，結(jié)晶過程、自發(fā)沉淀、結(jié)垢或粘度變化都可能成為潛在的危險因素。

它們在放大過程中導(dǎo)致的損失遠大于在工藝開發(fā)過程中評估和解決以上問題所花費的成本。采用反應(yīng)量熱技術(shù)意味可以在小規(guī)模的實驗條件下加速獲取反應(yīng)的全面信息，以便及時發(fā)現(xiàn)可能存在的問題并采取相應(yīng)的措施。同時，反應(yīng)量熱還能夠表征化學(xué)過程的危險性程度，從而幫助實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)時的過程安全。

3 反應(yīng)量熱在安全評估中的價值

反應(yīng)量熱儀能夠在工藝條件下測量化學(xué)反應(yīng)或物理過程中釋放的熱量，并提供關(guān)于反應(yīng)的熱力學(xué)與動力學(xué)基本信息。通過簡單實驗測得的基本數(shù)據(jù)，可獲得傳熱、熱容、放熱速率、焓值、熱轉(zhuǎn)化率等關(guān)鍵信息。隨后，對這些關(guān)鍵信息進行進一步處理，就能夠獲得更為具體的詳細信息（即：熱累積度、ΔTad 和 MTSR），并制作“危險等級圖”和“失控模型圖”（圖 3、4）。

從這些數(shù)據(jù)中可以了解到什么信息？

絕熱溫升 (ΔTad) 通常用于表征與化學(xué)反應(yīng)的潛在危險性相關(guān)的能量累積，它描述了在冷卻失效時反應(yīng)體系能夠上升的最高溫度。在獲取ΔTad 后，我們便可以得到合成反應(yīng)的最高溫度 (MTSR)。結(jié)合化合物和反應(yīng)體系的熱穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，就能夠獲取Td24以及MTSR溫度下對應(yīng)的TMRad。根據(jù)這些數(shù)據(jù)繪制 “失控情形圖”，以圖表的形式顯示反應(yīng)潛在的危險性。

我們假設(shè)一個工藝中有物料未能及時發(fā)生反應(yīng)，即存在熱累積情況，這可導(dǎo)致潛在的危險狀況。如果這樣，那么反應(yīng)過程中一旦冷卻失效，將會產(chǎn)生反應(yīng)失控的嚴重后果。反應(yīng)量熱可測定熱流速度，通過它與試劑添加速度構(gòu)建函數(shù)關(guān)系，可以確定反應(yīng)是否由加料控制（圖 5）或者是否存在明顯的試劑累積從而增加失控風(fēng)險（圖 6）。

假設(shè)在溶液中反應(yīng)時檢測到累積現(xiàn)象，反應(yīng)動力學(xué)過程可能會很慢。升高溫度、改變濃度、使用不同的溶劑或催化劑等可提高反應(yīng)速度，從而減少累積。如果觀察到累積現(xiàn)象且反應(yīng)物質(zhì)不均勻，則表明反應(yīng)會受到傳質(zhì)限制。在此情況下，增加攪拌速度可改進傳質(zhì)，從而提升反應(yīng)速度并減少物料累積。減少物料累積就可以降低放大的危險風(fēng)險。根據(jù)反應(yīng)狀態(tài)的不同（例如，是否會發(fā)生反應(yīng)中漏氣、粘度是否顯著改變、是否觀察到很高的放熱峰值， 是否存在自發(fā)產(chǎn)生沉淀等），需要更加徹底地對反應(yīng)過程進行研究。合成工作站能夠提供簡單的定量信息（通常來說已經(jīng)能夠提供很充足的信息了），而反應(yīng)量熱則能夠提供定量、準(zhǔn)確的反應(yīng)信息。因此，反應(yīng)量熱是用于放大生產(chǎn)的最重要的信息源之一，工藝安全性篩查和過程安全性研究可使科學(xué)家和工程師做出正確的決定，并確保工廠生產(chǎn)時的安全性。

4 了解真正的放熱信息

從可放大性研究方面看，它不僅與放熱量有關(guān)，而且也與放熱過程息息相關(guān)。換言之，即使焓值、熱傳遞系數(shù)、反應(yīng)物質(zhì)的比熱等信息均已獲得，也不一定了解真正的反應(yīng)放熱信息。例如，將試劑 A（過量）倒入 40 °C 等溫環(huán)境的反應(yīng)器中，15 分鐘后添加試劑 B（綠色趨勢）。在完成加料后，添加一種催化劑。ΔT（藍色趨勢）顯示在添加過程中幾乎未發(fā)生反應(yīng)。添加催化劑后，反應(yīng)加速并變得劇烈（通過藍色的 ΔT 趨勢可見）。隨著產(chǎn)熱量增加并逐漸超出冷卻系統(tǒng)的移熱能力，過多的熱量在反應(yīng)物質(zhì)中累積。結(jié)果，物料溫度（紅色趨勢）從 40 °C 上升至最高 96 ° C（圖 7）。

一旦反應(yīng)變得不再劇烈，放熱會減慢，移熱量超過產(chǎn)熱量。隨后， 所累積的熱量釋放至夾套中，導(dǎo)致溫度返回至其 40 °C 的目標(biāo)值。然而，上述全部為定性信息，表明反應(yīng)可能會出現(xiàn)問題或危險性。為了得出更為準(zhǔn)確、定量的結(jié)論， 需要了解反應(yīng)整個過程的熱流信息（圖 8）。

通過將 ΔT 趨勢轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃髑€并考慮到加料的熱量對放熱行為的影響后（加熱添加的試劑所消耗的能量），就能夠獲得放熱速率曲線（橙色趨勢）。對反應(yīng)開始和結(jié)束之間的曲線進行積分，就能夠獲得反應(yīng)焓 數(shù)據(jù)(ΔHr = -123.1 kJ/mol)。圖 8 顯示反應(yīng)最大能夠產(chǎn)生 400 W 的放熱速率。通過熱流趨勢（橙色）還可明顯地看出添加催化劑根本不會影響反應(yīng)，但反應(yīng)本身存在明顯的誘導(dǎo)時間并會產(chǎn)生大量累積。

圖 8 對冷卻夾套如何移除熱量以及熱量的整體移除過程進行了展示。但是，這是否與化學(xué)反應(yīng)中的放熱完全對應(yīng)？為了更好地理解化學(xué)反應(yīng)的放熱過程，熱量累積導(dǎo)致的反應(yīng)物質(zhì)溫度變化（與反應(yīng)物累積不同！）需要被加以分析。

如前所述，一旦產(chǎn)熱量超過移熱量，溫度便開始上升。趨勢 qaccu （橙色）的第一部分顯示累積結(jié)果。一旦移熱量超過產(chǎn)熱量，熱量累積逐漸減少，儲存的熱量便釋放到夾套中，最終再次變?yōu)榱悖▓D 9）。

將熱流信息和熱量累積相結(jié)合，為科學(xué)家提供真正的放熱信息（圖 10）， 這些信息說明：

①                      反應(yīng)存在一定程度的誘導(dǎo)效應(yīng)

②                      在完成加樣后添加的催化劑不會對反應(yīng)本身產(chǎn)生影響

③                      當(dāng)前過程顯示試劑累積超過 87 %，已達到非常危險的程度

④                      真正的放熱信息能夠顯示化學(xué)反應(yīng)進度

⑤                      最大放熱速率不是反應(yīng)移熱數(shù)據(jù)顯示的 400 W，而是將近 1300 W

該信息與實驗剛開始獲取的信息有明顯不同， 表明反應(yīng)量熱能夠幫助識別其他方式無法看到的效果。

5 了解最大放熱速率和絕熱溫升

控制反應(yīng)的最佳方式取決于反應(yīng)的規(guī)模，并且因規(guī)模不同而有著明顯的差異。如果是小規(guī)模反應(yīng)，通常較容易將固體添加至攪拌過的底物溶液中。如果是大規(guī)模反應(yīng)，最佳的解決方案通常是首先使固體處于懸浮狀態(tài)，然后向底物進行滴加。在下面的示例中，以乙醇作為溶劑，利用 NaBH4 對異煙酸甲酯進行還原。加入固態(tài) NaBH4 后體系立即開始劇烈反應(yīng)，放熱峰值為 63 W，相當(dāng)于 119 W/L（圖 11）。

通過反應(yīng)量熱進行的一個單一實驗（所需的時間不超過普通實驗時間）提供了反應(yīng)過程和以及體系與外界進行熱交換的大量信息。部分信息如表 1 所示。通過量熱信息能夠得出什么結(jié)論？

l                      通常情況下，間歇反應(yīng)比半間歇或連續(xù)過程更容易出現(xiàn)安全性問題

l                      添加固體會增加對混合問題的擔(dān)憂

l                      由于是以間歇模式進行反應(yīng)， 因此會出現(xiàn)超過 90 % 的大幅物料累積，表明存在潛在的安全性問題

l                      假設(shè)在添加所有的 NaBH4 時冷卻失效，絕熱溫升會達到約 53 K。因此，合成反應(yīng)的最高溫度 (MTSR) 可達 83 °C 左右，高于溶劑的沸點。

l                      反應(yīng)的最大產(chǎn)熱速率約為119 W/L，明顯高于生產(chǎn)容器的移熱能力（反應(yīng)釜的移熱能力約 30W/L）。

l                      熱傳遞系數(shù)（顯示為藍色）的變化約為 5 %，因此不是很顯著

l                      反應(yīng)時間為將近 3 小時，批次生產(chǎn)時間較長，可能會帶來成本問題

換言之，從間歇反應(yīng)改變?yōu)榘腴g歇反應(yīng)，進而降低最大放熱速率、試劑累積，并減少批次時間是工藝優(yōu)化的方向和目標(biāo)。

6 結(jié)束語

量熱信息對于研究如何將化學(xué)反應(yīng)從實驗室安全地轉(zhuǎn)移到工廠而言至關(guān)重要。在化學(xué)品開發(fā)的工作流程中，反應(yīng)量熱為每一步化學(xué)過程的研究提供所需的基本信息，這些信息可用于評估過程的風(fēng)險、可放大性及危險性。反應(yīng)量熱有助于識別與反應(yīng)產(chǎn)熱和傳質(zhì)相關(guān)的問題，并可在線獲得精確的溫度、攪拌及加樣曲線。此外，反應(yīng)量熱還可發(fā)現(xiàn)不易發(fā)覺的熱行為信息，并可實現(xiàn)其他放大效應(yīng)（例如，試劑累積等）可視化與可定量化。

根據(jù)化合物開發(fā)的不同階段，可以使用不同類型的量熱設(shè)備。梅特勒- 托利多提供具有不同容量、溫度范圍、配件與功能的多種反應(yīng)量熱工作站。

EasyMax® HFCal 通常用于量熱篩查，并識別放大效應(yīng)。而 OptiMax ™ HFCal 則是放大生產(chǎn)和安全性調(diào)查的理想之選。工業(yè)標(biāo)準(zhǔn) RC1mx 適合對過程安全性進行全面研究，具有良好的準(zhǔn)確度和精度。

參考文獻

[1] F. Stoessel, Thermal Safety of Chemical Processes, Wiley-VCH, Weinheim, (2008)

[2] H. Fierz, P. Finck, G. Giger, R. Gygax, The Chemical Engineer 400, 9, (1984)

[3] F. Brogli, P. Grimm, M. Meyer, H. Zubler, Prep. 3rd Int. Symp. Safety Promotion and Loss Prevention, Basle, 665, (1980)

[4] P. Hugo, J. Steinbach, F. Stoessel, Chemical Engineering Science, 43, 2147, (1988)