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Maraviroc

MCE 國際站：Maraviroc

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：376348-65-1

純度：0.9988

貨號：HY-13004

中文名稱：馬拉維若

Synonyms：馬拉維若; UK-427857

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 6 個月 -20°C 1 個月

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Maraviroc (UK-427857) 是選擇性的 CCR5 拮抗劑，具有抑制 HIV 的活性。

體外：Maraviroc (UK-427857) 是一種選擇性 CCR5 拮抗劑，具有有效的抗人類免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 活性。Maraviroc 抑制趨化因子誘導的細胞內鈣再分布的下游事件，對 MIP-1β、MIP-1α 和 RANTES 的 IC50 范圍為 7 至 30 nM。Maraviroc (UK-427857) 在低納摩爾濃度下對 HIV-1 Ba-L (一種實驗室改造的 R5 菌株) 具有活性 (IC90)，在為期 5 天的抗病毒測定中使用分離的多個 (合并) 進行測量供體 PBMC (IC90，3.1 nM)、單供體 PBMC (IC90，1.8 nM) 或 PM-1 細胞 (IC90，1.1 nM)[1]。 MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

體內：靜脈內給藥后大鼠和犬種的清除率值是中等到高 (分別為 74 和 21 mL/min/kg)。Maraviroc 在這兩個物種中的分布容積也適中 (4.3 至 6.5 升/千克)。Maraviroc 的半衰期值在大鼠中為 0.9 小時，在狗中為 2.3 小時。給狗口服 (2 mg/kg) 后，Cmax (256 ng/mL) 發(fā)生在 1.5 小時。給藥后，生物利用度為 40%。對于大鼠，對口服給藥后門靜脈中獲得的濃度的研究表明，大約 30% 的給藥劑量從腸道吸收[1]。在 DSS/TNBS 結腸炎和轉移模型中，Maraviroc 通過選擇性減少攜帶 CCR5 的白細胞的募集來減輕腸道炎癥的發(fā)展[2] MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

動物實驗：大鼠和狗[1] 對雄性 Sprague-Dawley 大鼠（靜脈注射 [iv] 1 mg/kg 體重和口服 [po] 10 mg/kg；n=2）和雄性比格犬（靜脈注射 0.5 mg/kg 和口服 2 mg/kg；n=4）進行馬拉維若的臨床前藥代動力學研究。在給藥后 24 小時內采集血漿樣本，并使用特定的高效液相色譜串聯質譜分析法測定未改變的馬拉維若濃度。小鼠[2] 從 6-10 周大的 CCR5-/- 小鼠或野生型對照小鼠（每組 n=8）收集脾細胞，并通過細胞分選分離幼稚 CD4+ CD45RBhigh T 細胞。然后將總共 3×105 CD45RBhigh 細胞靜脈注射到 Rag1-/- 小鼠體內，隨后每 20 天稱重并評估糞便評分，以評估 IBD 的發(fā)展情況。為了研究 Maraviroc 是否能緩解轉移性結腸炎引起的腸道炎癥，將 Rag1-/- 小鼠注射 CD4+ CD45RB-/- T 細胞，34 天后隨機分為對照組（不進一步治療，n=6）或 Maraviroc 治療組，50 mg/kg/d Maraviroc 口服（n=4），持續(xù) 3 周，每周 5 天。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：將 HEK-293 細胞等分試樣（100 μL，1×106 細胞/mL）接種到聚-D-賴氨酸包被的板中，并在 37°C 下孵育過夜。將可溶性重組人 CD4 (sCD4)（在培養(yǎng)基中稀釋至 4.5 nM）和 HIV-1 gp120 的 1:1 混合物在室溫下孵育 15 分鐘，然后將其加入到 PBS 清洗過的細胞中，并加入稀釋的馬拉維若，以便測定 IC50。將檢測板在 37°C 下孵育 1 小時并清洗。將 Eu3+ 標記的抗 gp120 抗體（在檢測緩沖液中稀釋 1/500）加入到每個孔中（50 μL），孵育 1 小時。用洗滌緩沖液洗滌板三次，然后加入增強溶液（200 μL/孔）并測量 Eu3+ 熒光（Victor2 多標記計數器；“Europium” 方案）。非特異性結合是指在沒有與 sCD4[1] 預孵育的情況下，與細胞孵育 gp120 所測得的熒光。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：125I 標記的 MIP-1α、MIP-1β 和 RANTES 與 CCR5 的結合主要使用穩(wěn)定表達受體的完整 HEK-293 細胞或其膜制劑進行測量。簡而言之，將細胞重新懸浮在結合緩沖液（50 mM HEPES，含有 1 mM CaCl2、5 mM MgCl2 和 0.5% 牛血清白蛋白 [BSA]，并調節(jié)至 pH 7.4）中，密度為 2×106 細胞/mL。對于膜制備，將磷酸鹽緩沖溶液 (PBS) 清洗過的細胞懸浮在裂解緩沖液 (20 mM HEPES、1 mM CaCl2、每 50 mL 1 片 COMPLETE，pH 7.4；Boehringer) 中，然后在 Polytron 手持式均質機中均質化，超速離心 (40,000× g，30 分鐘)，并在結合緩沖液中重新懸浮至蛋白質濃度為 0.25 mg/mL (96 孔板每個孔使用 12.5 μg 膜蛋白)。制備 125I 放射性標記的 MIP-1α、MIP-1β 和 RANTES，并在結合緩沖液中稀釋至測定中的最終濃度為 400 pM。將適當的馬拉維若稀釋液加入到每個孔中，使最終體積為 100 μL，將檢測板孵育 1 小時，并通過預先封閉和清洗過的 Unifilter 板過濾內容物，并在過夜干燥后進行計數[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：MIP-1α-CCR5 3.3 nM (IC50, in HEK-293 cell membrane) RANTES-CCR5 5.2 nM (IC50, in HEK-293 cell membrane) MIP-1β-CCR5 7.2 nM (IC50, in HEK-293 cell membrane) HIV-1 (Ba-L) 1.1 nM (IC50, in PM-1 cells)

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參考文獻：

[1]. Dorr P, et al. Maraviroc (UK-427,857), a potent, orally bioavailable, and selective small-molecule inhibitor of chemokine receptor CCR5 with broad-spectrum anti-human immunodeficiency virus type 1 activity. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Nov;49(11):472

[2]. Mencarelli A, et al. Highly specific blockade of CCR5 inhibits leukocyte trafficking and reduces mucosal inflammation in murine colitis. Sci Rep. 2016 Aug 5;6:30802.

[3]. Romero-Sánchez MC, et al. Effect of maraviroc on HIV-disease progression-related biomarkers. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Nov;56(11):5858-64.

[4]. Huilin Mou, et al. NRSF and CCR5 Established Neuron-glia Communication during Acute and Chronic Stresses. Journal of Drug Metabolism & Toxicology. January 10, 2016.