標準物質(zhì)制備的常見方法與關鍵技術

標準物質(zhì)不能作為藥品使用，主要用于對藥品的質(zhì)量控制及測量方法的評價等。

因此，其制備過程要考慮其溯源性。對于藥品活性成分，候選標準物質(zhì)通?？蛇x擇正常生產(chǎn)中質(zhì)量較優(yōu)的原料，必要時，可以對原料作進一步的精制，具體精制方法包括重結(jié)晶、蒸餾、打漿、升華、色譜分離等。除特殊情況外，理化檢測用標準物質(zhì)的原料特性應滿足其使用要求，原料的均勻性、穩(wěn)定性以及特性量值范圍應與其用途相適應。

化學對照品的純度要求與該對照品的用途相關，擬作為鑒別用的化學對照品，通常對其純度沒有特別的要求，因為少量的雜質(zhì)對鑒別實驗通常并沒有顯著影響，如供紅外鑒別用的標準物質(zhì)，用于鑒別或雜質(zhì)純度分析的有關物質(zhì)檢查用對照品。對定量用的雜質(zhì)對照品，檢驗方法不同，其純度要求也不盡相同，如薄層法，對照品純度應至少達到90%；液相或氣相色譜法，純度應不低于95.0%，此時，雜質(zhì)對照品的含量可以按100.0%計，通常不會對實際測定結(jié)果產(chǎn)生較大的影響。

但由于技術水平和工藝等原因無法獲得高純度的雜質(zhì)原料，如果用于液相或氣相定量分析的雜質(zhì)對照品的含量低于95.0%，通常要給出具體值。對于含量測定用化學對照品原料純度一般應不低于99.5%，小分子藥用輔料對照品一般應不低于98.0%，但對于不穩(wěn)定或難以純化的樣品，如抗生素類藥品，有時也需要視具體情況而定。如該產(chǎn)品有多種生產(chǎn)工藝，應根據(jù)產(chǎn)品的理化性質(zhì)選擇純度最高且穩(wěn)定工藝的產(chǎn)品。對于混合物及大分子藥用輔料對照品應選擇具有至少五年生產(chǎn)經(jīng)驗的廠家征集，要求其產(chǎn)品相對分子質(zhì)量分布、組成比例等的批間變化率應不超過10%。對于雜質(zhì)標準物質(zhì)，很難從實際生產(chǎn)中直接獲得，應根據(jù)其理化性質(zhì)，設計相應的制備方法和工藝流程，同時防止特性量值的變化以及被污染。少量雜質(zhì)可以直接利用制備色譜富集；不能直接富集的雜質(zhì)，如一些降解雜質(zhì)，可以在充分認識雜質(zhì)的降解機制后，直接通過強制降解的方法獲得，再進一步分離純化；大部分雜質(zhì)可以根據(jù)其結(jié)構(gòu)設計合成路線直接合成。EP11.0規(guī)定當某個雜質(zhì)對照品的量不能滿足標準物質(zhì)制備需要時，可以制備含有目標雜質(zhì)和其他化合物或其他雜質(zhì)的混合物作為標準物質(zhì)，也可以制備明確含有特定多個雜質(zhì)的混合物作為標準物質(zhì)。

如果上述雜質(zhì)對照品還用于特定雜質(zhì)的含量測定，要通過適當?shù)姆蛛x方法對其含量進行測定，并在對照品中給出該單個雜質(zhì)的含量。另外標準物質(zhì)在制備過程中還應考慮均勻性問題，通常需進行均勻性檢查，對于不穩(wěn)定的候選標準物質(zhì)，在制備過程中應考察影響穩(wěn)定性的因素，并采取必要的措施保證其穩(wěn)定性，并選擇合適的儲存條件。