標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)化要求和數(shù)據(jù)處理

對(duì)候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是否符合要求，需研制機(jī)構(gòu)對(duì)其進(jìn)行科學(xué)的評(píng)價(jià)，通常需要采用多種不同的分析手段對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行全面的分析，才能最終確定其質(zhì)量是否能滿(mǎn)足使用的要求，對(duì)候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量研究要求取決于該化學(xué)對(duì)照品的用途，通常包括結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)分析、均勻性和穩(wěn)定性評(píng)估以及定值等。

一、化學(xué)結(jié)構(gòu)確證

首pi標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，無(wú)論是活性成分還是雜質(zhì)，通常需提供全套的核磁數(shù)據(jù)、質(zhì)譜、紫外和紅外光譜，綜合解析確證結(jié)構(gòu)；如果化合物為已知結(jié)構(gòu)，需提供相關(guān)文獻(xiàn)及對(duì)比數(shù)據(jù)，如是新化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)確證需要格外仔細(xì)。對(duì)換批標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，結(jié)構(gòu)確證過(guò)程可以相對(duì)簡(jiǎn)單，但仍需要提供與文獻(xiàn)或者與官guan對(duì)照品測(cè)定譜圖的對(duì)比數(shù)據(jù)。對(duì)于非單體化合物、與化學(xué)結(jié)構(gòu)不相關(guān)或不能用精確的物理和化學(xué)測(cè)量方法確定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，應(yīng)選用適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)其組分或特性進(jìn)行確證。如對(duì)于混合物及大分子藥用輔料對(duì)照品，應(yīng)根據(jù)不同樣品特性，選擇考察其相對(duì)分子質(zhì)量分布、組成比例等相關(guān)項(xiàng)目，以保證批間的一致性。

二、理化性質(zhì)分析

應(yīng)根據(jù)研制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用目的及特性確定需要檢驗(yàn)的項(xiàng)目。如含量用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，除需進(jìn)行有機(jī)雜質(zhì)、水分、殘留溶劑、無(wú)機(jī)雜質(zhì)的含量等與純度相關(guān)的測(cè)定，還應(yīng)進(jìn)行輔助證明其質(zhì)量的檢查如性狀、熔點(diǎn)、比旋度等的測(cè)定。對(duì)于HPLC方法定量用雜質(zhì)對(duì)照品，最好確定其與主成分的校正因子。當(dāng)化學(xué)對(duì)照品用于非色譜方法如比色法、紫外分光光度法的測(cè)定時(shí)，應(yīng)考察雜質(zhì)的相對(duì)反應(yīng)強(qiáng)度或紫外吸收強(qiáng)度的影響。對(duì)候選對(duì)照品原料通常不需要進(jìn)行無(wú)菌或細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目的檢測(cè)。

三、均勻性評(píng)估

為了判定最小包裝單元(瓶、支、片等)間特性量值的均勻性，保證其特性量值的變動(dòng)在可接受范圍，凡成批制備并分裝成最小包裝單元的候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)必須進(jìn)行均勻性檢查。通常認(rèn)為來(lái)源于同一批次的化學(xué)原料藥是均勻的，進(jìn)行均勻性評(píng)估主要目的是檢測(cè)制備過(guò)程中意外出現(xiàn)的問(wèn)題：如在包裝獨(dú)立單元時(shí)不均勻的吸濕、原料受到不均勻的污染或制備過(guò)程中被分析物在溶劑中未溶解或未達(dá)到平衡等等。如果原料來(lái)源于不同的生產(chǎn)批，則必須檢驗(yàn)混合后的均勻性（或?qū)γ颗謩e賦予特性值）。

四、穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)

如化學(xué)對(duì)照品在貨架期發(fā)生了變質(zhì)，將會(huì)影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此需要通過(guò)定期對(duì)其進(jìn)行穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)。如果其某個(gè)屬性發(fā)生了顯著性的改變，應(yīng)立即取消該批次化學(xué)對(duì)照品的使用。根據(jù)化學(xué)對(duì)照品的不同用途，對(duì)“顯著性改變”也有不同的判斷標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)預(yù)先設(shè)定允許限度。對(duì)于鑒別用化學(xué)對(duì)照品，即使有幾個(gè)百分點(diǎn)的降解產(chǎn)物生成，可能也不會(huì)影響該對(duì)照品的使用。然而含量測(cè)定用化學(xué)對(duì)照品，即使少量雜質(zhì)通常也是不能被接受的。負(fù)責(zé)化學(xué)對(duì)照品制備和管理的實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)建立定期的再檢測(cè)體系，對(duì)庫(kù)存產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)測(cè)，根據(jù)需要可以調(diào)整再檢測(cè)的頻率和周期。值得注意的是專(zhuān)門(mén)制備的化學(xué)對(duì)照品，其穩(wěn)定性可能并不總是與相同的市售原料一致。用于穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)的方法也取決于該對(duì)照品的屬性和用途。通常應(yīng)采用快速、靈敏且?guī)齑嫦纳俚姆椒?，廣泛使用的為色譜方法。一個(gè)僅供鑒別用的化學(xué)對(duì)照品，通常只需要證明該物質(zhì)是否仍然滿(mǎn)足使用要求即可。在多數(shù)情況下，穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)主要是來(lái)確認(rèn)對(duì)照品是否明顯吸收了環(huán)境中的水分，吸收水分后由于水解作用會(huì)導(dǎo)致降解從而使含量降低。

另外，對(duì)于國(guó)際/國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的賦值通常需要多個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行協(xié)作標(biāo)定，具體要求可以參見(jiàn)相應(yīng)的指導(dǎo)原則。如ChP（2020年版）四部《0291 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通則》中規(guī)定：國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定須經(jīng)3家以上國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室協(xié)作完成。參加標(biāo)定單位應(yīng)采用統(tǒng)一的設(shè)計(jì)方案、統(tǒng)一的方法和統(tǒng)一的記錄格式，標(biāo)定結(jié)果應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理（需要至少5次獨(dú)立的有效結(jié)果）。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定結(jié)果一般采用各參加單位標(biāo)定結(jié)果的均值表示。