又一個(gè)有潛力的抗腫瘤細(xì)胞因子

以下文章來(lái)源于閑談 Immunology，作者谷語(yǔ)

細(xì)胞因子是一類由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，在抗腫瘤免疫中意義重大。IL-2已經(jīng)有數(shù)十年的開(kāi)發(fā)歷史，IL-15也被科學(xué)家寄予厚望。最近Nature有文章報(bào)道IL-33在抗腫瘤方面作用du特。是又一個(gè)有潛力的抗腫瘤細(xì)胞因子。

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IL-33

IL-33 是一種在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子，屬于 IL-1 細(xì)胞因子家族，在機(jī)體免疫、炎癥反應(yīng)以及腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)等過(guò)程中意義重大。

1. 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：IL-33 蛋白由兩個(gè)主要結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。N 端是核定位結(jié)構(gòu)域，在某些情況下，它可使 IL-33 定位于細(xì)胞核內(nèi) ，參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄等過(guò)程；C 端為警報(bào)素結(jié)構(gòu)域，在組織損傷等刺激下，IL-33 會(huì)被剪切，釋放出 C 端的警報(bào)素結(jié)構(gòu)域（IL-33 109-266），該結(jié)構(gòu)域能夠與受體 ST2 特異性結(jié)合，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路，引發(fā)一系列免疫反應(yīng)。

2. 免疫調(diào)節(jié)功能：IL-33 可激活多種免疫細(xì)胞，在腫瘤免疫方面，IL-33 能激活 2 型天然淋巴細(xì)胞（ILC2s）。被激活的 ILC2s 可表達(dá)淋巴毒素（LT），與腫瘤內(nèi)的髓樣細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLSs）的形成。TLSs 在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著類似淋巴器官的功能，促進(jìn)免疫細(xì)胞的聚集和活化，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，IL-33 還可調(diào)節(jié) T 細(xì)胞、B 細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

3. 炎癥反應(yīng)調(diào)控：作為警報(bào)素，IL-33 在炎癥反應(yīng)中扮演重要角色。當(dāng)組織受到損傷或處于炎癥狀態(tài)時(shí)，IL-33 會(huì)被釋放，激活免疫細(xì)胞，引發(fā)炎癥反應(yīng)。在化學(xué)性結(jié)腸炎小鼠模型中，IL-33 參與調(diào)節(jié)腸道的炎癥反應(yīng)，影響腸道淋巴組織的形成和免疫細(xì)胞的募集。IL-33 還與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，其過(guò)度表達(dá)可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控，參與自身免疫性疾病的病理過(guò)程。

4. 與疾病的關(guān)系：在腫瘤領(lǐng)域，IL-33 的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。在胰腺癌中，腫瘤內(nèi)較高的 IL-33 表達(dá)與患者較好的生存預(yù)后相關(guān)，這可能與 IL-33 誘導(dǎo) TLSs 形成，增強(qiáng)抗腫瘤免疫有關(guān) 。然而，在某些情況下，IL-33 也可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，其具體作用取決于腫瘤的類型、微環(huán)境等多種因素。在其他疾病如過(guò)敏性疾病、心血管疾病中，IL-33 也參與疾病的病理過(guò)程，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)影響疾病的進(jìn)展。

IL-33抗腫瘤機(jī)制

“IL-33-activated ILC2s induce tertiary lymphoid structures in pancreatic cancer” 發(fā)表于Nature，揭示白細(xì)胞介素 - 33（IL - 33）激活的 2 型天然淋巴細(xì)胞（ILC2s）可誘導(dǎo)胰腺癌中三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLSs）形成，為胰腺癌免疫治療提供新思路。

1. TLSs 與腫瘤免疫：TLSs 是慢性炎癥組織中異位形成的淋巴聚集體，能調(diào)節(jié)免疫，或可增強(qiáng)腫瘤免疫，但誘導(dǎo) TLSs 的炎癥信號(hào)和細(xì)胞尚未wan全明確。研究通過(guò)分析腫瘤轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) IL33 表達(dá)與 TLS 轉(zhuǎn)錄特征及 LTB 表達(dá)顯著相關(guān)，且 IL - 33 + 細(xì)胞在胰腺癌 TLSs 中富集，高表達(dá)與患者更好的生存相關(guān) ，提示 IL - 33 與癌癥中 TLSs 存在關(guān)聯(lián)。
   
   

1. IL - 33 介導(dǎo)淋巴生成：利用胰腺癌小鼠模型和化學(xué)性結(jié)腸炎小鼠模型研究 IL - 33 對(duì) TLSs 的作用。內(nèi)源性 Il33 缺失顯著抑制 TLSs 形成，而給予重組 IL - 33（rIL - 33）可誘導(dǎo)胰腺癌和結(jié)腸炎小鼠模型中 TLSs 從頭生成，并促進(jìn) TLS 成熟，表明 IL - 33 在癌癥和炎癥模型中對(duì)誘導(dǎo) TLSs 至關(guān)重要。
   

1. IL - 33 激活淋巴生成性 ILC2s：對(duì) rIL - 33 處理的胰腺癌小鼠進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn) rIL - 33 可擴(kuò)增表達(dá) LT 的 KLRG1 + ILC2s。通過(guò)基因敲除和細(xì)胞轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ILC2s 對(duì) IL - 33 介導(dǎo)的淋巴生成有重要貢獻(xiàn)，且 ILC2s 通過(guò)細(xì)胞內(nèi) LT 誘導(dǎo) TLSs 形成，腫瘤內(nèi) CD11b + 髓樣細(xì)胞作為 TLS 組織者與 KLRG1 + ILC2s 協(xié)同誘導(dǎo) TLSs。

2. 淋巴生成性 ILC2s 的遷移：利用聯(lián)體小鼠和光轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，KLRG1 + ILC2s 可從腸道遷移至腫瘤，且胰腺癌可改變腸道微生物群，增加腸道 Il33 mRNA 表達(dá)，促進(jìn) KLRG1 + ILC2s 遷移，抗生素處理減少腸道 KLRG1 + ILC2s 向腫瘤的遷移，表明腸道是 KLRG1 + ILC2s 遷移到腫瘤的來(lái)源之一，且受腸道微生物群調(diào)節(jié)。

3. 工程化 IL - 33 增強(qiáng)淋巴生成：在人類胰腺癌中檢測(cè)到表達(dá) LT 的 KLRG1 + ILC2s，且 IL - 33 激活的 ILC2 轉(zhuǎn)錄特征與 TLS 特征相關(guān)。工程化改造人 rIL - 33（H - e - rIL - 33 - Fc）可增強(qiáng) ST2 激活，在小鼠中劑量依賴性地?cái)U(kuò)增腫瘤內(nèi) KLRG1 + ILC2s 和 TLSs，抑制胰腺癌腫瘤生長(zhǎng) ，表明 IL - 33 - ILC2 - TLS 軸可用于胰腺癌治療。
   

1. 該研究發(fā)現(xiàn) IL - 33 激活的 ILC2s 可誘導(dǎo) TLSs 形成，拓展了對(duì) IL - 33 和 ILC2s 功能的認(rèn)知。工程化改造 IL - 33 有望成為胰腺癌免疫治療新策略。