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《Nature》天然減肥分子抑制食欲有望替代“Ozempic”
摘要：研究人員利用人工智能篩選了20,000個(gè)人類(lèi)蛋白編碼基因中的典型前激素轉(zhuǎn)化酶切割位點(diǎn)。
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種天然存在的分子BRP，其在抑制食欲和減少體重方面與司美格魯肽（商品名Ozempic）相似，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未出現(xiàn)如惡(空)心、便秘和顯著肌肉流失等藥物副作用。
新發(fā)現(xiàn)的分子BRP通過(guò)一條獨(dú)立但類(lèi)似的代謝途徑發(fā)揮作用，并激活大腦中不同的神經(jīng)元，似乎提供了一種更具針對(duì)性的體重減少方法。司美格魯肽作用的受體不僅存在于大腦，還存在于腸道、胰腺和其他組織，因此Ozempic具有廣泛的效果，包括減緩食物在消化道的移動(dòng)和降低血糖水平。相比之下，BRP似乎專(zhuān)門(mén)作用于控制食欲和代謝的下丘腦。
該發(fā)表在《Nature》雜志文章的主要作者包括資深研究科學(xué)家Laetitia coasolo博士。
該研究的資深作者、病理學(xué)助理教授Katrin Svensson博士表示，semaglutide靶向的受體存在于大腦中，但也存在于腸道、胰腺和其他組織中。這就是為什么Ozempic具有廣泛的作用，包括減緩食物通過(guò)消化道的運(yùn)動(dòng)和降低血糖水平。相比之下，BRP似乎只作用于控制食欲和新陳代謝的下丘腦。
但BRP的發(fā)現(xiàn)得益于人工智能技術(shù)的應(yīng)用。
如果沒(méi)有人工智能來(lái)篩選一種叫做原激素（prohormones）的蛋白質(zhì)，這項(xiàng)研究是不可能完成的。原激素是一種生物惰性分子，當(dāng)它們被其他蛋白質(zhì)切割成更小的肽片段時(shí)，就會(huì)變得活躍起來(lái)；這些多肽中的一些然后作為激素調(diào)節(jié)復(fù)雜的生物結(jié)果，包括大腦和其他器官的能量代謝。
每個(gè)原激素可以以多種方式分裂，以產(chǎn)生過(guò)多的功能肽子代。但是，用傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)分離方法，很難從蛋白質(zhì)降解和加工的大量自然副產(chǎn)品的生物湯中挑選出肽激素（相對(duì)罕見(jiàn)）。
研究人員將重點(diǎn)放在了原激素轉(zhuǎn)化酶1/3上，該酶能在特定的氨基酸序列上分離原激素，已知與人類(lèi)肥胖有關(guān)。其中一種肽產(chǎn)物是胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)，它能調(diào)節(jié)食欲和血糖水平。semaglutide通過(guò)模仿GLP-1在體內(nèi)的作用而起作用。研究小組求助于人工智能來(lái)幫助他們識(shí)別參與能量代謝的其他肽。
肽預(yù)測(cè)
研究人員沒(méi)有手動(dòng)從組織中分離蛋白質(zhì)和多肽，也沒(méi)有使用質(zhì)譜等技術(shù)來(lái)識(shí)別成千上萬(wàn)的多肽，而是設(shè)計(jì)了一種計(jì)算機(jī)算法，他們將其命名為肽預(yù)測(cè)器，以識(shí)別所有20,000個(gè)人類(lèi)蛋白質(zhì)編碼基因中典型的激素原轉(zhuǎn)化酶切割位點(diǎn)。然后他們把注意力集中在編碼細(xì)胞外分泌的蛋白質(zhì)的基因上——這是激素的一個(gè)關(guān)鍵特征——這些蛋白質(zhì)有四個(gè)或更多可能的切割位點(diǎn)。這樣做將搜索范圍縮小到373個(gè)原激素，這是一個(gè)可以控制的數(shù)字，可以篩選它們的生物效應(yīng)。
圖2 肽預(yù)測(cè)器映射了一大組經(jīng)過(guò)蛋白水解處理的人類(lèi)肽
“這個(gè)算法絕對(duì)是我們發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵，”Svensson說(shuō)。
Peptide Predictor預(yù)測(cè)，激素原轉(zhuǎn)化酶1/3將從373個(gè)蛋白中產(chǎn)生2683個(gè)肽。Coassolo和Svensson專(zhuān)注于可能在大腦中具有生物活性的序列。他們篩選了包括GLP-1在內(nèi)的100種多肽，以檢測(cè)其激活實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞的能力。
正如預(yù)期的那樣，GLP-1肽對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞有強(qiáng)大的作用，其活性比對(duì)照細(xì)胞增加了三倍。但是一種僅由12個(gè)氨基酸組成的小肽使細(xì)胞的活性比對(duì)照組提高了10倍。研究人員將這種肽命名為BRP，基于它的母體原激素，BPM/視黃酸誘導(dǎo)神經(jīng)特異性2，或BRINP2 （BRINP2相關(guān)肽）。
當(dāng)研究人員在瘦小鼠和迷你豬身上測(cè)試BRP的效果時(shí)（它們比小鼠更能反映人類(lèi)的新陳代謝和飲食模式），他們發(fā)現(xiàn)，在喂食前肌肉注射BRP，在這兩種動(dòng)物模型中，在接下來(lái)的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，BRP的攝取量減少了50%。每天注射BRP的肥胖小鼠在14天內(nèi)平均減少了3克——幾乎是由于脂肪的減少——而對(duì)照組動(dòng)物在同一時(shí)期增加了3克左右。小鼠還表現(xiàn)出改善的葡萄糖和胰島素耐受性。
對(duì)小鼠和豬的行為研究發(fā)現(xiàn)，在治療動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)、飲水、焦慮行為或糞便產(chǎn)生方面沒(méi)有差異。對(duì)生理和腦活動(dòng)的進(jìn)一步研究表明，BRP激活的代謝和神經(jīng)元通路與GLP-1或semaglutide激活的通路不同。
研究人員希望進(jìn)一步識(shí)別BRP的細(xì)胞表面受體，并探索其作用機(jī)制。他們還計(jì)劃開(kāi)發(fā)延長(zhǎng)BRP作用時(shí)間的方法，以便在人體中實(shí)現(xiàn)更便捷的給藥方案。Svensson表示：“我們迫切希望了解BRP在人體中的安全性和有效性，這可能是治療肥胖的突破性進(jìn)展。”
參考資料
[1] Bispecific antibodies targeting the N-terminal and receptor binding domains potently neutralize SARS-CoV-2 variants of concern
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