神經(jīng)干細胞：神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的基石

“頭號殺手”易主，不再是心血管疾病，更新為神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)系統(tǒng)疾病范圍廣泛，其中中風、偏頭痛、阿爾茨海默癥及癡呆癥對健康影響顯著。

成年人中樞系統(tǒng)的自我修復(fù)和再生能力有限，以細胞不可逆損傷為特征的神經(jīng)退行性疾病、中風、創(chuàng)傷性腦損傷等疾病常被稱之為“難治性疾病”。神經(jīng)干細胞（NSCs）能夠更新分化為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，為神經(jīng)退行性疾病和中風等疾病的治療帶來新希望。

NSCs的超級“名片”

神經(jīng)干細胞（NSCs）是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞，能夠分化為多種神經(jīng)細胞類型，如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞，使其能夠在神經(jīng)系統(tǒng)重新替代或修復(fù)受損的細胞。近年來，隨著干細胞技術(shù)的飛速發(fā)展，神經(jīng)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用逐漸成為研究熱點。

華中科技大學的唐洲平團隊在綜述文章中指出，通過特定的誘導(dǎo)系統(tǒng)或轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的方法，可以將神經(jīng)干細胞定向分化為中腦多巴胺能神經(jīng)元。分化后的細胞移植到帕金森動物模型的大腦中，能顯著提高多巴胺水平，改善運動障礙，并在一定程度上恢復(fù)神經(jīng)回路的功能。此外，臨床實驗發(fā)現(xiàn)源自人胚胎干細胞或誘導(dǎo)多能干細胞衍生的多巴胺前體細胞能夠有效改善帕金森患者的運動能力。

2月份剛剛在洛杉磯舉辦的國際中風會議上，一項研究進展吸引了科研人員的目光。加州大學圣地亞哥分校的Joseph Ciacci教授團隊公布18名慢性缺血性中風患者接受NSCs移植12個月后的臨床試驗結(jié)果，顯示患者神經(jīng)功能評分評價提高25%。步態(tài)速度提升20%，甚至有患者離開輪椅站了起來。這一突破被“Healio”報道為“中風治療的轉(zhuǎn)折點”。從實驗室到臨床，神經(jīng)干細胞用事實證明，大腦修復(fù)不再是夢。

神經(jīng)干細胞治療腦中風研究進展

神經(jīng)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中表現(xiàn)出巨大的潛力，但目前仍面臨一些挑戰(zhàn)。首先，NSCs的來源和獲取是限制其應(yīng)用的關(guān)鍵因素之一；其次，NSCs的定向誘導(dǎo)分化效率和細胞存活率有待進一步提高。在體外培養(yǎng)過程中，如何通過優(yōu)化培養(yǎng)條件和誘導(dǎo)方法，提高NSCs的定向分化效率和細胞存活率，是實現(xiàn)有效治療的關(guān)鍵。

神經(jīng)干細胞的獲取與分化

唐洲平團隊在綜述文章“Directional induction of neural stem cells, a new therapy for neurodegenerative diseases and ischemic stroke”中，對神經(jīng)干細胞的來源和分化進行了討論。

神經(jīng)干細胞主要通過三種方式獲得：

（1）從原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接提取，主要包括成體和胎兒腦組織；

（2）多能干細胞分化，包括胚胎干細胞（ESCs）和誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）；

（3）體細胞重編程轉(zhuǎn)化，如外周血、成纖維細胞。

不同來源的神經(jīng)干細胞的定向分化（源自文獻：doi: 10.1038/s41420-023-01532-9）

細胞因子與神經(jīng)干細胞的增殖、分化密切相關(guān)。參與神經(jīng)干細胞誘導(dǎo)分化的白介素有IL-1、IL-7、IL-9、IL-11等。神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)干細胞分化到終末細胞的整個過程均有影響，如添加BDNF可使其向神經(jīng)元分化。EGF、NGF、bFGF等也會影響NSCs的分化。

NSCs對不同種類、不同濃度、不同組合的細胞因子反應(yīng)不同；在其發(fā)育分化的不同階段，同一細胞因子的作用也可能不同。如在EGF和bFGF條件下，胚胎神經(jīng)干細胞主要向神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞分化，而成體的腦神經(jīng)干細胞主要分化為星形膠質(zhì)細胞。

不同來源神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)亞細胞譜系的機制（源自文獻：doi: 10.1038/s41420-023-01532-9）

1、NSCs定向分化為神經(jīng)元

多巴胺能神經(jīng)元是大腦中的重要神經(jīng)元之一，主要負責合成和釋放“快樂因子”：多巴胺，具有治療帕金森病的潛力。多巴胺能神經(jīng)元可以通過誘導(dǎo)神經(jīng)干細胞獲得。研究發(fā)現(xiàn)添加神經(jīng)營養(yǎng)因子，如BDGF、GDNF、BMP2或其它細胞因子，能夠提高神經(jīng)干細胞定向分化為多巴胺能神經(jīng)元的產(chǎn)量。此外，促有絲分裂因子，如FGF2、EGF有利于神經(jīng)干細胞分化，增加其原始數(shù)量。在增殖的人源中腦腹側(cè)神經(jīng)干細胞中添加特定的調(diào)節(jié)信號因子，如Shh、FGF8、FGF2，在WNT5存在的情況下，維持生成中腦多巴胺能神經(jīng)元的能力，并延長分化時間。隨著神經(jīng)干細胞分化方案的不斷優(yōu)化，GSK-3β抑制劑CHIR-99021在體外模擬參與神經(jīng)細胞Wnt信號激活過程，高效改善神經(jīng)元干細胞的定向分化。抑制BMP信號通路促進PSCs的神經(jīng)誘導(dǎo)，但是激活BMP有助于多巴胺能神經(jīng)元的定向分化。

紋狀體中的中型多棘神經(jīng)元（MSNs）是亨廷頓?。℉D）中受影響最嚴重的細胞類型。目前MSNs主要從中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織來和多能干細胞來源的神經(jīng)干細胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生。中等濃度的Shh能將神經(jīng)干細胞誘導(dǎo)成類似外側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起的祖細胞。這些祖細胞主要產(chǎn)生GABA神經(jīng)元，約占培養(yǎng)細胞總數(shù)的75%。研究人員通過雙重抑制SMAD通路，實現(xiàn)對人胚胎干細胞和誘導(dǎo)多能干細胞的神經(jīng)誘導(dǎo)，然后通過Shh和Wnt通路抑制劑DKK1，實現(xiàn)神經(jīng)干細胞向外側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起祖細胞的分化。

2、NSCs定向分化為少突膠質(zhì)細胞

少突膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中圍繞軸突形成髓鞘的神經(jīng)膠質(zhì)細胞，支持神經(jīng)沖動的快速傳導(dǎo)，在腦卒中治療中潛力無限。研究人員在化學限定培養(yǎng)體系中，通過FGF2、NT3、PDGF-AA因子組合，將胚胎前腦來源的神經(jīng)干細胞中的少突膠質(zhì)細胞比例提高到總細胞的15-20%。采用類似的因子組合，從人胎兒神經(jīng)干細胞中獲得高純度的少突膠質(zhì)前體細胞。另一項研究通過添加PDGF-AA、FGF2、Shh、NT3，使胎兒前腦來源的神經(jīng)干細胞向少突膠質(zhì)細胞表型分化。

但遺憾的是，這種誘導(dǎo)方案從多能干細胞生成少突膠質(zhì)前體細胞至少需要3個月的時間。復(fù)旦大學的熊曼團隊首先通過雙重抑制SMAD通路和激活Shh信號，促進配體干細胞腹側(cè)前腦神經(jīng)干細胞的生成，然后過表達Olig2、Sox10，在40天內(nèi)生成前腦成熟少突膠質(zhì)細胞。

神經(jīng)干細胞體外培養(yǎng)和分化不僅需要建立穩(wěn)定可靠的方案，探索生長因子、小分子化合物及生態(tài)發(fā)生素的使用濃度、添加順序以及作用時間，還需要考慮調(diào)控基因的過表達，確保分化細胞能夠充分成熟，并長期維持其表型。神經(jīng)干細胞治療正從“細胞替代”邁向“智能修復(fù)”，每一次突破都可能為帕金森、阿爾茨海默病、腦卒中等“難治性疾病”點亮希望。

綜上所述，神經(jīng)干細胞未來的研究方向?qū)⒓性谶M一步優(yōu)化NSCs的獲取、培養(yǎng)和分化方案，開發(fā)更有效的誘導(dǎo)方法和培養(yǎng)體系。

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本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學研究，不可用于臨床治療。

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