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連載|激光粒度儀在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)中的應(yīng)用實(shí)踐(二)合規(guī)性的測(cè)試方法目標(biāo)設(shè)計(jì)、開發(fā)、驗(yàn)證、審核

來(lái)源:珠海歐美克儀器有限公司   2025年06月09日 15:49  
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沈興志

珠海歐美克儀器有限公司產(chǎn)品經(jīng)理,中國(guó)顆粒學(xué)會(huì)青年理事,全國(guó)顆粒表征與分檢及篩網(wǎng)標(biāo)委會(huì)顆粒分技術(shù)委員會(huì)委員,具有超過(guò)20年的光學(xué)分析儀器的技術(shù)工作經(jīng)驗(yàn)。主要從事粒度分析儀、Zeta電位分析儀、光譜儀等光學(xué)儀器在多種不同領(lǐng)域的應(yīng)用解決方案研究和開發(fā)、技術(shù)支持、應(yīng)用培訓(xùn)和推廣等方面工作,并參與相關(guān)儀器的開發(fā)和完善。協(xié)助分析儀器需求者開發(fā)和優(yōu)化合適的測(cè)試方法,使測(cè)試結(jié)果更可靠。提供分析儀器在產(chǎn)業(yè)鏈中的質(zhì)控方法的管理和質(zhì)量信息的傳遞的技術(shù)咨詢和服務(wù),使分析儀器能發(fā)揮其最佳的性能和社會(huì)效益。


分析方法生命周期可以使用一個(gè)三階段的概念,與目前工藝驗(yàn)證技術(shù)保持一致:

  • 第1階段:方法設(shè)計(jì)和開發(fā)(知識(shí)收集、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制、分析控制策略、知識(shí)管理、確認(rèn)準(zhǔn)備)

  • 第2階段:分析方法性能確認(rèn)

  • 第3階段:持續(xù)方法性能確認(rèn)(日常監(jiān)測(cè)、分析方法變更)


評(píng)估方法合規(guī)性的關(guān)鍵是“決策規(guī)則”。結(jié)合所生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量特性,并結(jié)合做出錯(cuò)誤決定的概率的可接受水平,設(shè)計(jì)相關(guān)質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。這些規(guī)則根據(jù)測(cè)量的數(shù)量值、其不確定度和規(guī)格限值決定是否接受或拒絕一個(gè)產(chǎn)品。 


根據(jù)方法的預(yù)期用途,方法的要求包括性能標(biāo)準(zhǔn)精度、選擇性、靈敏度、線性和耐用性,但也包括樣品周轉(zhuǎn)時(shí)間、通過(guò)能力、分析總成本和易操作性。一旦定義了分析目標(biāo)概況(Analytical Target Profile, ATP),就需要根據(jù)分析人員的知識(shí)、生產(chǎn)產(chǎn)品的實(shí)際情況或參考藥典選擇最有可能提供符合ATP的分析數(shù)據(jù)的分析技術(shù)和評(píng)價(jià)指標(biāo)。隨后,可通過(guò)方法設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估繼續(xù)分析方法的生命周期。 


在激光粒度儀的質(zhì)控中,常用精密度、中間精密度、耐用性、靈敏度等指標(biāo)對(duì)測(cè)試方法的性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。


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方法學(xué)澡盆曲線,Region A方法開發(fā)驗(yàn)證,Region B 方法穩(wěn)健運(yùn)行區(qū),Region C方法的維護(hù)和優(yōu)化

方法設(shè)計(jì)

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分析方法生命周期管理與方法的設(shè)計(jì)有關(guān)。對(duì)于成功的方法開發(fā),了解方法的基本原理是很重要的。需要對(duì)分析方法的關(guān)鍵變量以及它們?nèi)绾斡绊懛治龇椒ㄓ谐浞值牧私狻?/span>


此外,重要的是要在開發(fā)階段考慮收集所有信息,包括樣品制備和標(biāo)準(zhǔn)溶液制備,以確保最終方法適用性和耐用性。因此,方法設(shè)計(jì)不僅要考慮ATP,還要考慮分析實(shí)驗(yàn)室的能力和人員教育狀況。


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▲ 激光粒度儀粒度微分分布圖及特征粒徑D50,D90


當(dāng)粒度分析結(jié)果用于顆粒產(chǎn)品質(zhì)量判斷時(shí),普遍地選取D10、D50、D90這三個(gè)特征粒徑,分別作為材料中粒徑較小、中間和較大的顆粒的代表性粒徑數(shù)值。通過(guò)設(shè)定D10、D50、D90的許可范圍作為質(zhì)控依據(jù),可以使實(shí)際生產(chǎn)中的顆粒材料符合相對(duì)應(yīng)的質(zhì)量要求,在工業(yè)生產(chǎn)的來(lái)料、過(guò)程產(chǎn)品和終產(chǎn)品的質(zhì)控中發(fā)揮著積極的作用。


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然而,隨著工業(yè)原材料和工業(yè)制品質(zhì)量水平的不斷提高,不少行業(yè)對(duì)顆粒產(chǎn)品的質(zhì)量提出了更高的要求,例如對(duì)極少量離群組分的關(guān)注、對(duì)混合材料的混料比例及均勻性質(zhì)控等等。


舉例來(lái)說(shuō),通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)樣品中添加不同粒徑級(jí)配的粉體以改善粉體的填充性能、流動(dòng)性或混勻性能等,如果要對(duì)混合物料的混料過(guò)程進(jìn)行質(zhì)控,需要準(zhǔn)確地進(jìn)行各組分配比的測(cè)量。當(dāng)細(xì)顆粒添加量較少時(shí),選用D10、D50、D90不一定能準(zhǔn)確反應(yīng)質(zhì)控目的。此時(shí),可以選用一定粒徑以細(xì)的累積含量或粒徑區(qū)間的含量作為質(zhì)控指標(biāo)。


一個(gè)典型的含有一個(gè)少量組分的混合物料的粒徑分布的例子如下圖所示,可以選用10um以細(xì)含量作為小顆?;靹蚯闆r的質(zhì)控。更多的案例請(qǐng)參考本公眾號(hào)歷史文章:《粒徑分布的表述與激光粒度儀的質(zhì)控指標(biāo)的設(shè)計(jì)》。


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方法開發(fā)

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方法開發(fā)的策略受到方法設(shè)計(jì)決策過(guò)程中選擇的分析目的的影響。在激光粒度儀的實(shí)踐中,樣品的取樣和制備方法的開發(fā)和分析方法開發(fā)同等重要,通常對(duì)整個(gè)方法的結(jié)果至關(guān)重要。當(dāng)樣品取樣、分散方法不理想時(shí),可能會(huì)影響到方法的精密度、耐用性、方法轉(zhuǎn)移等。 


通過(guò)合理的設(shè)計(jì)試驗(yàn),利用分析結(jié)果的精密度、中間精密度和靈敏度的變化來(lái)找出質(zhì)控中的薄弱環(huán)節(jié),從而不斷優(yōu)化粒度測(cè)量的條件和方法,以達(dá)到提高質(zhì)控水平的目的。激光粒度儀測(cè)試結(jié)果真實(shí)性水平與諸多因素有關(guān),這些因素在最終結(jié)果上的影響互相疊加,導(dǎo)致儀器使用人員往往在優(yōu)化質(zhì)控體系時(shí)難以找到頭緒。


舉例來(lái)說(shuō),對(duì)于一些同時(shí)含有較大顆粒和較小顆粒的分布寬的且微溶于水的易碎樣品,測(cè)試結(jié)果非常不穩(wěn)定,如何提高其粒度測(cè)試的真實(shí)性呢?最佳的方法是設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)在樣品、儀器、方法和參數(shù)上進(jìn)行逐一的分析,彌補(bǔ)或規(guī)避薄弱環(huán)節(jié),形成最優(yōu)的質(zhì)控解決方案。


1

根據(jù)實(shí)驗(yàn)室條件和樣品特性選擇合適的測(cè)試介質(zhì)


理想的測(cè)試介質(zhì)宜選用與顆粒親潤(rùn)性好且不易導(dǎo)致被測(cè)顆粒發(fā)生溶解、膨脹、凝聚等變化的常用媒介,例如水,乙醇,礦物油,油酸甲酯,空氣等。通過(guò)觀察單次取樣的重復(fù)性(精密度)、多次取樣的重現(xiàn)性(中間精密度)來(lái)判斷選用介質(zhì)是否合適。


一般來(lái)說(shuō),在介質(zhì)中具有一定溶解性的顆粒在循環(huán)檢測(cè)中常表現(xiàn)出遮光率下降,小顆粒優(yōu)先于大顆粒溶解的現(xiàn)象,伴隨著測(cè)試結(jié)果的波動(dòng)。由于原料藥成份以有機(jī)物為多,部分顆??赡軣o(wú)法找到完全不溶的介質(zhì),更適宜選擇壓縮空氣分散的干法測(cè)試系統(tǒng)。


2

根據(jù)顆粒在介質(zhì)中的分散特性選擇相應(yīng)的表面

活性劑和分散解聚劑


部分顆粒由于表面疏水特性,在水中加樣時(shí)易發(fā)生漂浮或抱團(tuán)的現(xiàn)象。對(duì)于此部分樣品可以選取少量較低濃度的表面活性劑潤(rùn)濕顆粒后加樣,觀察加樣后循環(huán)體系穩(wěn)定性選擇是否加入分散解聚劑或啟用其他解聚手段以達(dá)到穩(wěn)健測(cè)量的目的。部分易潮解結(jié)團(tuán)的干法測(cè)試樣品可以選擇加配旋轉(zhuǎn)鋼珠輔助分散。


3

穩(wěn)健測(cè)試方法的開發(fā)


顆粒相關(guān)的取樣分散手段多種多樣,測(cè)試方法開發(fā)的重點(diǎn)是讓顆粒在不被破壞的前提下處于相對(duì)穩(wěn)定的分散狀態(tài)下被檢測(cè),此時(shí)測(cè)試結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定,受環(huán)境條件的細(xì)微變化的影響最小。


對(duì)常見的樣品分散方法,例如攪拌速度,超聲強(qiáng)度和時(shí)間,分散解聚劑的使用和用量,分散壓力的大小,下料速度、加樣量(遮光率相關(guān))等的控制,通常采用在不斷加強(qiáng)或減弱相對(duì)應(yīng)分散方法的同時(shí)實(shí)時(shí)記錄粒徑結(jié)果和對(duì)相應(yīng)參數(shù)變化制圖進(jìn)行分析。通常所得的圖像包括若干快速變化的過(guò)程和一個(gè)平臺(tái)期,類似酸堿滴定的曲線,所以通常被稱作滴定法方法開發(fā)。


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▲ 典型的激光粒度儀濕法分散過(guò)程


如上圖所示,在樣品加入進(jìn)樣器循環(huán)攪拌30秒后開啟超聲,每10秒測(cè)試一次記錄測(cè)試結(jié)果??梢钥吹浇?jīng)過(guò)攪拌和超聲分散1分鐘以后特征粒徑D50、D10和D90趨于穩(wěn)定,我們最終選取分散1分30秒穩(wěn)定狀態(tài)的分散條件作為該標(biāo)號(hào)產(chǎn)品的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn),可以明顯減少結(jié)果的波動(dòng),從而提高了質(zhì)控的穩(wěn)健性。


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▲ 典型的激光粒度儀干法分散壓力滴定過(guò)程


比如,在干法測(cè)試中最重要的參數(shù)是分散氣壓。選擇多大的分散氣壓,一方面需要保障較細(xì)顆粒的分散效果,另一方面要盡量避免高壓力梯度氣流對(duì)樣品顆粒的破碎效果。評(píng)估此參數(shù)選擇是否合適的方法,一是逐步增加、減少分散氣壓看測(cè)試結(jié)果隨之的變化。一般伴隨從低到高的分散壓變化可以看到測(cè)試結(jié)果逐漸變小,到達(dá)一平臺(tái)期后,又進(jìn)一步減小。前段是隨分散壓提高顆粒逐步被分散徹底,團(tuán)聚減少達(dá)到穩(wěn)定;后段則可能是樣品顆粒發(fā)生了碎裂。


一般來(lái)說(shuō),隨著分散進(jìn)行,代表大顆粒的D90將比小顆粒的D10更早穩(wěn)定下來(lái),如果發(fā)生了顆粒破碎,D90波動(dòng)常常大于D10。如上圖所示,該樣品干法測(cè)試宜選用1.5bar左右的分散壓力,可以獲得最佳的中間精密度結(jié)果。對(duì)于一些非常脆弱的樣品,則可能在未完全分散的情況下就發(fā)生了碎裂,此種情況就需要嚴(yán)格保證在一致的條件下分析樣品,最好能結(jié)合其他方法學(xué)測(cè)試手段來(lái)確定最佳測(cè)試條件,例如采用顯微圖像法或以濕法測(cè)量等。部分儀器內(nèi)置了分散壓力和負(fù)壓力傳感器,在測(cè)試條件的一致性把控和結(jié)果追溯時(shí)都可以起到積極的作用。


類似的我們可以在其他條件不變的前提下,逐一找到各相關(guān)取樣、分散、測(cè)量的最佳條件,并把這些方法及相關(guān)參數(shù)以SOP測(cè)量文件固定下來(lái),用于未來(lái)同類樣品的質(zhì)控。需要說(shuō)明的一點(diǎn),科學(xué)的分散并不總是意味著將顆粒分散到最徹底,適宜的顆粒表征測(cè)量宜盡量模擬顆粒在工藝或應(yīng)用中的狀態(tài)進(jìn)行,結(jié)果更具應(yīng)用指導(dǎo)性。


4

分析儀器的選擇


通過(guò)模擬質(zhì)控目標(biāo),對(duì)儀器的測(cè)試性能,例如所關(guān)注指標(biāo)的線性等進(jìn)行考察,可以快速分析儀器質(zhì)控能力。由于具體樣品可能存在不穩(wěn)定的因素,所以一般采用與待分析樣品粒徑分布接近的穩(wěn)定的已知樣品來(lái)考察儀器的質(zhì)控性能。可根據(jù)質(zhì)控要求設(shè)計(jì)相關(guān)測(cè)試,驗(yàn)證儀器是否具備諸如準(zhǔn)確識(shí)別測(cè)試范圍內(nèi)各樣品整體粒徑分布,是否能準(zhǔn)確識(shí)別樣品各組份顆粒大小和含量,以及儀器靈敏識(shí)別樣品或組份的細(xì)微差別等的能力等,結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)要求進(jìn)行選擇。


例如,對(duì)于不穩(wěn)定或易碎樣品,宜用盡可能溫和的分散條件,在分散穩(wěn)定的狀態(tài)下進(jìn)行測(cè)試,這樣對(duì)儀器分散壓的監(jiān)控和準(zhǔn)確性提出了更高的要求。對(duì)于與光源有強(qiáng)吸收、反射或雙折射特性的樣品,典型的例如一些紅色黑色著色添加劑,或二氧化硅、氫氧化鋁粉等輔料,可以選擇具有不同波長(zhǎng)/顏色光源的粒度儀進(jìn)行匹配測(cè)試提高測(cè)量結(jié)果的真實(shí)性。


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●  測(cè)試范圍:0.1-1000μm

●  重復(fù)性:優(yōu)于1%(標(biāo)樣D50偏差)

●  對(duì)中方式:智能自動(dòng)對(duì)中,對(duì)中精度0.5μm

▲ 歐美克LS-609 激光粒度分析儀

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5

系統(tǒng)方法開發(fā)


與傳統(tǒng)方法相比,一種更系統(tǒng)的方法是使用統(tǒng)計(jì)方法或軟件輔助作為快速有效的測(cè)試工具。在過(guò)去的幾年里,對(duì)系統(tǒng)方法開發(fā)策略進(jìn)行了大量的研究,F(xiàn)DA的“21世紀(jì)藥品當(dāng)前良好生產(chǎn)規(guī)范(CGMPS)——基于風(fēng)險(xiǎn)的方法”倡議也推薦了一種系統(tǒng)方法。QbD概念可以擴(kuò)展到分析方法開發(fā),包括方法目標(biāo)的定義、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、設(shè)計(jì)空間的規(guī)范、實(shí)施控制策略和持續(xù)改進(jìn),以提高方法的耐用性。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)過(guò)程在ICH Q9指南中有詳細(xì)描述,包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審(圖4)。


在開發(fā)分析方法的各個(gè)階段,可以使用“魚骨”圖或失效模式影響分析(FMEA)和優(yōu)先級(jí)矩陣(PM)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,以評(píng)估對(duì)方法性能影響最大的因素。


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▲ QRM過(guò)程概要


方法驗(yàn)證

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生命周期的第二階段,當(dāng)物理測(cè)試作為放行目的的時(shí)候,需要對(duì)分析方法進(jìn)行性能的驗(yàn)證。方法性能驗(yàn)證的目的是確認(rèn)該方法將按預(yù)期運(yùn)行,并滿足先前定義的ATP標(biāo)準(zhǔn)。SOP可以作為驗(yàn)證粒度分布方法的協(xié)議。方法驗(yàn)證中通??紤]的參數(shù)包括精密度、線性、準(zhǔn)確度、靈敏度、耐用性等。它們的相關(guān)性很大程度上取決于ATP。


方法轉(zhuǎn)移和連續(xù)方法性能驗(yàn)證

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在大多數(shù)產(chǎn)品生命周期的某個(gè)階段,從開發(fā)、擴(kuò)大、制造、生產(chǎn)和投產(chǎn)到批準(zhǔn)后階段,都會(huì)將工藝轉(zhuǎn)移到另一個(gè)地點(diǎn)。對(duì)于分析方法的轉(zhuǎn)移,也有類似的程序。目前的方法轉(zhuǎn)移包括比較測(cè)試、方法聯(lián)合驗(yàn)證、方法驗(yàn)證或再驗(yàn)證或轉(zhuǎn)移豁免作為替代策略。方法轉(zhuǎn)移過(guò)程中,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,來(lái)確定需要進(jìn)行對(duì)比的參數(shù),使得在新的環(huán)境下依然能保持分析方法對(duì)質(zhì)量目標(biāo)進(jìn)行有效的評(píng)價(jià)。


方法開發(fā)和驗(yàn)證完成后,根據(jù)方法生命周期可用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和數(shù)據(jù)建立方法控制策略,然后將該方法用于常規(guī)用途,其中建立對(duì)方法性能隨時(shí)間變化的連續(xù)監(jiān)測(cè),并可在需要時(shí)進(jìn)行改進(jìn)。技術(shù)進(jìn)步與監(jiān)管要求的變化都有可能導(dǎo)致分析方法的變更。作為分析方法生命周期的一個(gè)重要方面,性能驗(yàn)證用于檢查方法在日常使用中的運(yùn)行方式,以及結(jié)果數(shù)據(jù)是否適合其預(yù)期用途。USP<1010>“分析數(shù)據(jù)-解釋和處理”,提到了對(duì)分析性能數(shù)據(jù)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)的連續(xù)程序,可通過(guò)跟蹤實(shí)際樣品或標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果、系統(tǒng)適用性數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析、穩(wěn)定性研究的精度評(píng)估或參考批次的分析來(lái)實(shí)現(xiàn)。


方法失效

OMEC


作為方法生命周期的最后階段,其終止也應(yīng)遵循質(zhì)量管理原則。一方面,需要考慮數(shù)據(jù)存儲(chǔ),特別是在規(guī)范環(huán)境中使用該方法時(shí)。然而,越來(lái)越多的研究機(jī)構(gòu)否認(rèn)原始數(shù)據(jù)存儲(chǔ)也值得關(guān)注。為了能夠在原始分析方法終止后的幾年內(nèi)重新評(píng)估數(shù)據(jù),還需要考慮相關(guān)軟件的存儲(chǔ)。由于實(shí)驗(yàn)室范圍的變化,一種方法可能被完全終止,或者一種新的方法可能基于結(jié)論,以滿足新定義的ATP要求。如果一個(gè)新方法是基于失效的方法,則可以使用早期生命周期的某些部分來(lái)啟動(dòng)新方法。



連載說(shuō)明

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參考文獻(xiàn):

1.《粒徑分布的表述與激光粒度儀的質(zhì)控指標(biāo)的設(shè)計(jì)》,歐美克儀器微信公眾號(hào)

2. 《穩(wěn)健的粉體、劑型激光粒度儀顆粒粒徑質(zhì)控評(píng)價(jià)》,世界農(nóng)藥第42 卷第7 期 41-51, 2020 年7 月


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