注射用水儲(chǔ)備系統(tǒng)清潔滅菌————基于法規(guī)的實(shí)踐指南

    注射用水是藥品生產(chǎn)中最關(guān)鍵的原料之一，其質(zhì)量直接影響藥品的安全性和有效性。儲(chǔ)配系統(tǒng)作為WFI從制備到使用的核心環(huán)節(jié)，其清洗和滅菌的有效性是確保水質(zhì)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵。儲(chǔ)配系統(tǒng)的清洗和滅菌不僅需消除微生物污染，還需控制生物膜形成、化學(xué)殘留等風(fēng)險(xiǎn)，因此儲(chǔ)配系統(tǒng)的清潔滅菌成立重中之重。

系統(tǒng)組成與材質(zhì)

   儲(chǔ)配系統(tǒng)通常包括316L不銹鋼儲(chǔ)罐、管道、泵、閥門(mén)及呼吸器等組件。管道內(nèi)壁需電拋光（Ra≤0.4μm）以減少微生物附著，儲(chǔ)罐需配備0.22μm疏水性除菌濾器（呼吸器）防止外界污染。材質(zhì)選擇需考慮耐腐蝕性，例如特氟龍閥門(mén)在高溫下可能釋放氟離子（需控制≤0.2ppm），需通過(guò)驗(yàn)證確保兼容性。

污染風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源

- 微生物污染：WFI系統(tǒng)中微生物易形成生物膜，其胞外聚合物（EPS）可保護(hù)菌群抵抗常規(guī)消毒措施，導(dǎo)致菌落總數(shù)超標(biāo)。

- 化學(xué)殘留：清洗劑（如NaOH、HNO3）或消毒劑（如過(guò)氧化氫）殘留可能影響藥品質(zhì)量，需通過(guò)電導(dǎo)率、TOC等檢測(cè)確認(rèn)清除效果。

- 設(shè)計(jì)缺陷：管道礙流體積、低流速區(qū)域（＜1m/s）易形成微生物滋生熱點(diǎn)。

- 在位清洗（CIP）：通過(guò)循環(huán)清洗劑（如0.1-1% NaOH溶液，溫度60-80℃，時(shí)間30-60分鐘）去除有機(jī)物和部分生物膜。優(yōu)點(diǎn)是無(wú)需拆卸設(shè)備，效率高；缺點(diǎn)是復(fù)雜管路可能存在清洗盲區(qū)。

- 離線(xiàn)清洗（COP）：將部件拆卸后浸泡或噴淋清洗，適用于高污染場(chǎng)景（如長(zhǎng)期停機(jī)后）。優(yōu)點(diǎn)是清洗更完善，但需額外時(shí)間和空間，可能引入二次污染風(fēng)險(xiǎn)。

- 堿性：NaOH（0.1-1%）可有效去除蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等有機(jī)物，需控制溫度以避免腐蝕不銹鋼材質(zhì)。

  - 酸性：HNO3（0.5-2%）用于去除金屬離子和無(wú)機(jī)鹽，清洗后需中和以防止殘留。

- 生物膜清除：奧克泰士消毒劑無(wú)色無(wú)味，可穿透生物膜基質(zhì)，發(fā)揮協(xié)同作用去除生物膜，同時(shí)具備高度的材料兼容性，適合長(zhǎng)期規(guī)劃使用，滿(mǎn)足清洗滅菌無(wú)菌參數(shù)。

  - 化學(xué)殘留檢測(cè)：通過(guò)電導(dǎo)率、TOC或特定離子檢測(cè)（如硝酸根）確認(rèn)清洗劑殘留＜10ppm。

  - 微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)：人為接種銅綠假單胞菌等指示菌，驗(yàn)證清洗后微生物負(fù)載下降≥3 log10。

- 過(guò)熱水滅菌：將WFI加熱至121℃，循環(huán)30-60分鐘。優(yōu)點(diǎn)是無(wú)需額外介質(zhì)，能耗低，適用于復(fù)雜管路系統(tǒng)，缺點(diǎn)是效果不理想；

  - 純蒸汽滅菌：使用121℃、2.5bar純蒸汽滅菌30分鐘，需排空系統(tǒng)并安裝疏水器。優(yōu)點(diǎn)是滅菌較全面，適用于高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域；缺點(diǎn)是設(shè)備投資高，操作復(fù)雜。

  - 過(guò)氧化氫（VHP）：通過(guò)汽化過(guò)氧化氫（濃度50-300ppm）進(jìn)行空間滅菌，適用于無(wú)法耐受高溫的部件（如塑料管道）。需注意殘留檢測(cè)及設(shè)備兼容性。

  - 臭氧消毒：純化水系統(tǒng)中常用臭氧（濃度0.3-1.0mg/L），但需配套紫外燈消解殘留，且對(duì)非金屬材質(zhì)有腐蝕性。

- 物理監(jiān)測(cè)：記錄溫度、壓力、時(shí)間曲線(xiàn)，確保最冷點(diǎn)（如管道末端）達(dá)到121℃并維持≥15分鐘。

- 生物指示劑：使用嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子條，滅菌后培養(yǎng)7天，確認(rèn)無(wú)生長(zhǎng)。

- 內(nèi)毒素檢測(cè)：通過(guò)凝膠法或光度法驗(yàn)證滅菌后內(nèi)毒素水平＜0.25 EU/mL。

風(fēng)險(xiǎn)：生物膜中的微生物可抵抗常規(guī)滅菌（如巴氏消毒僅殺滅繁殖體，無(wú)法破壞芽孢），導(dǎo)致持續(xù)污染。

  對(duì)策：

- 定期使用奧克泰士循環(huán)清洗，破壞生物膜結(jié)構(gòu)。

- 優(yōu)化系統(tǒng)設(shè)計(jì)，如采用U型回彎減少死體積，提高流速至1.5-3m/s抑制生物膜形成。

風(fēng)險(xiǎn)：

  -清洗劑殘留可能改變WFI的pH值或引入雜質(zhì)，影響藥品穩(wěn)定性。

對(duì)策：

  - 采用多級(jí)沖洗（如純化水沖洗3次，每次10分鐘），檢測(cè)電導(dǎo)率確認(rèn)殘留＜10μS/cm。

  - 選擇高品質(zhì)消毒劑（如奧克泰士消毒劑），并通過(guò)系列驗(yàn)證清除效果。

   風(fēng)險(xiǎn)：純蒸汽滅菌時(shí)疏水器堵塞或溫度探頭故障可能導(dǎo)致局部未達(dá)標(biāo)。

   對(duì)策：

- 定期維護(hù)疏水器（每6個(gè)月檢查一次，落實(shí)實(shí)際應(yīng)及時(shí)如3個(gè)月并非強(qiáng)制6個(gè)月），確保冷凝水及時(shí)排出。

- 使用多通道溫度記錄儀監(jiān)測(cè)最冷點(diǎn)，確保滅菌過(guò)程F0值≥8。