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DEL庫干貨分享 — DEL 合成與篩選（附MCE案例解析）

來源：MedChemExpress LLC   2025年07月29日 17:10  

一直以來，小分子新藥開發(fā)都如同一個巨大的漏斗，前期龐大的化合物篩選，成為新藥開發(fā)的起跑線。從靶標蛋白到苗頭化合物（Hit）的高效發(fā)現(xiàn)，將有望大幅加速新藥發(fā)現(xiàn)的進程。

目前藥物發(fā)現(xiàn)的方法有hts vs fbdd sbds，DNA 編碼化合物庫（DNA Encoded compound Library，DEL）技術(shù)作為新穎、強大的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)引擎，可快速從幾千萬至數(shù)十億分子中，遴選出結(jié)構(gòu)新穎、具有潛在成藥性的化合物，大大縮短藥物研究周期，降低研發(fā)成本。

——苗頭物發(fā)現(xiàn)的方法

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DEL 技術(shù)基礎(chǔ)與原理

 

1. DEL是什么？

DNA 編碼化合物庫（DNA Encoded Chemical Library，DEL）技術(shù)作為新穎、強大的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)引擎，可快速從幾千萬至數(shù)十億分子中，遴選出結(jié)構(gòu)新穎、具有潛在成藥性的化合物，大大縮短藥物研究周期，降低研發(fā)成本。

在 DEL 庫中，每一個分子砌塊（Building Block）都由一段已知唯-一的 DNA 序列進行標記，通過 DNA 兼容反應(yīng)和組合化學模式，歷經(jīng)數(shù)個循環(huán)即可獲得上億 DEL 分子。數(shù)十億化合物可以混合在一管中篩選，最終通過高通量測序技術(shù)，解碼 DEL 分子的專屬 DNA 標簽，快速獲得針對靶點的苗頭化合物信息。

圖片

DEL 庫的構(gòu)建和篩選

 

 

2. DEL分子是什么?

DEL分子是DNA編碼化合物庫（DEL）中的基本單元，本質(zhì)是“小分子化合物+DNA條形碼”的共價綴合物。它利用DNA的信息存儲與擴增能力，實現(xiàn)對海量化合物的并行篩選與精準解碼，徹-底革新了藥物發(fā)現(xiàn)的早期篩選效率。

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3. DEL 建庫和篩選的流程

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4. DEL 建庫基石1—分子砌塊

分子砌塊是 DEL 庫設(shè)計、合成的基礎(chǔ)?；?50000 余種高質(zhì)量、結(jié)構(gòu)多樣的分子砌塊， MCE 優(yōu)中擇優(yōu)，剔除 DNA 嵌入劑、含 N-鹵代、重金屬等的“不良”化學結(jié)構(gòu)，保留骨架獨-特、結(jié)構(gòu)新穎、官能團多樣、化學空間覆蓋范圍廣的化合物。結(jié)合 MCE 自主開發(fā)的數(shù)百種 DNA 兼容性化學反應(yīng)，最終構(gòu)建出化學空間多樣、結(jié)構(gòu)新穎、包含數(shù)十億化合物的 DEL 庫。

圖片

DEL 庫的構(gòu)建

 

 

5. DEL 建庫基石2—DNA兼容的化學反應(yīng)

DNA兼容的化學反應(yīng)（DNA-Compatible Chemistry） 是DEL庫構(gòu)建的核心技術(shù)壁壘，指在不損傷DNA結(jié)構(gòu)的前提下高效連接分子砌塊的化學反應(yīng)。其特殊性在于需同時滿足化學反應(yīng)效率與DNA穩(wěn)定性的嚴苛平衡。

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  • 以一個簡單的結(jié)構(gòu)作為起始分子，通過DNA兼容的反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)更復(fù)雜更多樣的DNA連接分子。

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  • 該反應(yīng)使用Friedla?nder Condensation Reaction，可以獲得較高的收率。

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DEL 庫構(gòu)建與篩選流程

相較于傳統(tǒng)的高通量篩選，DEL 篩選可以一次性篩選數(shù)以億計的化合物；大大節(jié)約靶蛋白的使用量；篩選周期大大縮短；篩選成本更加低廉。DEL 庫的篩選策略基本流程是將 DEL 庫與靶標進行孵育后，基于小分子-蛋白質(zhì)的親和結(jié)合作用力，經(jīng)過不同的洗脫方式，除去非結(jié)合小分子，實現(xiàn)具有高親和力的小分子配體的高倍富集，結(jié)合 PCR 擴增與下一代測序的技術(shù)，可根據(jù)小分子的 DNA 標簽實現(xiàn)化合物信息的解碼。

 

1. 典型 DEL 庫構(gòu)建示意圖-三輪建庫

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2. DEL篩選流程示意圖

親和篩選，僅適用于可表達純化的蛋白。

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DNA 編碼化合物的篩選策略：固相篩選

 

DEL 庫篩選流程

  • a.蛋白固載與孵育：將待篩選的靶蛋白預(yù)先固載，隨后將固載的蛋白質(zhì)與 DEL 庫孵育。

  • b.洗雜：洗去不與蛋白結(jié)合或結(jié)合力弱的 DEL 分子。

  • c.洗脫：將與蛋白結(jié)合的 DEL 分子洗脫，實現(xiàn)高親和力小分子的富集。

  • d.PCR 擴增與蛋白結(jié)合 DEL 分子的 DNA 標簽。

  • e.高通量測序與數(shù)據(jù)分析：對擴增后的 DNA 標簽進行下一代測序，根據(jù) DEL 小分子的 DNA 標簽實現(xiàn)化合物信息的解碼。

 

 

3. DEL數(shù)據(jù)分析

潛在命中分子的立方體圖：

  • 每個點代表一個DEL分子的富集情況，點越大，富集越好

  • 坐標軸代表不同的BB，XYZ軸分別表示BB1 BB2 BB3

  • 點的顏色代表BB3

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4. 篩選案例：

靶向Protein A的DEL篩選

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MCE DEL 服務(wù)優(yōu)勢與特色庫

1. MCE DEL 庫

  • 無知識產(chǎn)權(quán)糾紛

  • 價格優(yōu)勢

  • 數(shù)據(jù)龐大，商業(yè)機密，篩選后可提供排名-前數(shù)十名化合物結(jié)構(gòu)信息。

 

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2. MCE DEL 優(yōu)勢

優(yōu)勢1：DEL技術(shù)，低成本高效率（4W左右起，5-6周時間）

優(yōu)勢2：DEL 庫，Library更多，結(jié)構(gòu)多樣更好(DEL T Kit: 68 DEL libraries, 2 billion molecules)

優(yōu)勢3：DEL篩選應(yīng)用場景廣泛，包括激酶、水解酶、蛋白酶、G蛋白偶聯(lián)受體、蛋白-蛋白相互作用和轉(zhuǎn)錄因子等幾十種靶點類型，理論上可以表達純化的蛋白，都可以嘗試做DEL篩選

優(yōu)勢4：DEL技術(shù)可以和其他的技術(shù)領(lǐng)域結(jié)合，利用DEL分子的連接位點，通過linker和其他功能分子連接以實現(xiàn)不同功能的研究，比如蛋白靶向嵌合體（Protac）,NanoBRET示蹤劑等

優(yōu)勢5：MCE可以提供一站式的服務(wù)，包括重組蛋白，OFF DNA合成，活性驗證，先導(dǎo)化合物優(yōu)化等，同時也可以根據(jù)客戶的需求定制DEL化合物庫。

 

 

 

3. MCE特色DEL庫——環(huán)肽DEL庫

近二十年FDA批準的多肽藥物中，約2/3為環(huán)肽結(jié)構(gòu)。

  • One-Directional Synthesis and Two-Directional Synthesis

  • DNA-compatible ring-closure reactions

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4. MCE特色DEL庫——共價DEL庫

共價抑制劑在解決耐藥性問題方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，受到廣泛認可。

  • Triazine-Based Covalent DEL

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5. MCE DEL庫定制服務(wù)

Benefit from our professional chemistry team, customized DELs is possible depending on your specific request of chemical structures:

  • Customized DELs with BB from MCE or provided by our customers

  • Linear DELs

  • Covalent DELs

  • Photo-cross-linking DELs

  • Cyclic peptide DELs

  • …

 

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MCE DEL 篩選應(yīng)用與案例

 

1. DEL 篩選最新案例分享1

系列1的分子X20404具備良好的藥代動力學特征，在急性結(jié)核小鼠模型中證明有效。

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Inna V. Krieger,etl. ACS Infectious Diseases 2024 10 (5), 1561-1575

 

 

2. DEL 篩選最新案例分享2

共晶結(jié)構(gòu)驗證該苗頭分子通過共價結(jié)合到靶蛋白Bf1-1的Cys55上。

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ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 6, 791–797 

 

 

3. DEL 篩選最新案例分享3

DEL篩選發(fā)現(xiàn)新型的白介素17A PPI抑制劑，通過進一步的先導(dǎo)化合物優(yōu)化，得到一個最有希望成藥的分子。

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J. Med. Chem. 2024, 67, 6456?6494

 



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