肺成纖維細(xì)胞-解鎖肺部疾病研究和藥物篩選新模型

肺成纖維細(xì)胞（Lung Fibroblasts）是肺間質(zhì)細(xì)胞的重要組成部分，負(fù)責(zé)合成細(xì)胞外基質(zhì)，在維持肺結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和強(qiáng)度方面具有重要作用。同時(shí)，肺成纖維細(xì)胞的異常激活與肺纖維化和其他肺部疾病的發(fā)展密切相關(guān)，是肺部疾病機(jī)制和藥物開(kāi)發(fā)和篩選等研究中重要的體外模型。目前治療肺部疾病的藥物無(wú)法從基因?qū)用婕醇膊〉谋举|(zhì)發(fā)揮療效，還易產(chǎn)生脫靶效應(yīng)或不良副作用等問(wèn)題。而siRNA療法的問(wèn)世為疾病治療和藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望。目前，siRNA療法在治療肝臟疾病方面已取得成功，這主要得益于GalNAc介導(dǎo)的肝靶向siRNA遞送系統(tǒng)的成功應(yīng)用，而對(duì)于肝外組織，比如肺臟siRNA遞送，目前雖取得了一定的進(jìn)展，但仍面臨遞送困難等難題。因此，藥物遞送系統(tǒng)是決定肺靶向siRNA藥物治療疾病是否有效的關(guān)鍵因素之一，而肺成纖維細(xì)胞是肺靶向siRNA遞送研究的重要工具。本文簡(jiǎn)要介紹肺成纖維細(xì)胞的特點(diǎn)及功能，以供參考。

01    肺成纖維細(xì)胞簡(jiǎn)介

成纖維細(xì)胞（Fibroblasts）是結(jié)締組織中最為常見(jiàn)的細(xì)胞類型之一，廣泛分布于皮膚、骨骼、肌肉、內(nèi)臟、血管等組織中。它們?cè)诰S持組織結(jié)構(gòu)完整性、促進(jìn)傷口愈合以及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。肺成纖維細(xì)胞（Lung Fibroblasts）是肺組織中重要的間質(zhì)細(xì)胞，主要分布于肺間質(zhì)，主要功能是合成和分泌膠原蛋白以及其他細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）, 構(gòu)成肺部的結(jié)構(gòu)支架, 從而維持肺組織的穩(wěn)定和強(qiáng)度。肺成纖維細(xì)胞具有異質(zhì)性, 分布在肺臟不同的區(qū)域, 發(fā)揮著多樣的生理和病理功能。根據(jù)成纖維細(xì)胞在肺內(nèi)分布位置以及功能的不同, 可以將肺成纖維細(xì)胞分為支氣管周、動(dòng)脈外膜、肌成纖維細(xì)胞以及肺泡成纖維細(xì)胞（圖1）。這些不同類型的肺成纖維細(xì)胞在肺部各個(gè)區(qū)域中發(fā)揮不同的功能, 維持肺部的生理穩(wěn)態(tài)并參與損傷修復(fù)和組織再生過(guò)程。

肺成纖維細(xì)胞的主要生理功能如下：

· 維持肺組織的結(jié)構(gòu)和功能：可分泌膠原蛋白、彈性蛋白和纖維連接蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)，構(gòu)建肺組織的框架，對(duì)于維持肺組織的結(jié)構(gòu)完整性和彈性起著關(guān)鍵作用。

· 參與組織修復(fù)和重塑：在肺組織受到損傷時(shí)，成纖維細(xì)胞被激活，開(kāi)始增殖并合成新的基質(zhì)來(lái)修復(fù)受損區(qū)域，有助于恢復(fù)肺組織的正常結(jié)構(gòu)和功能。

· 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)：通過(guò)與炎癥細(xì)胞相互作用，如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，影響炎癥的進(jìn)程和消退，在肺部炎癥反應(yīng)的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

· 維持細(xì)胞外環(huán)境的穩(wěn)態(tài)：負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)基質(zhì)的更新和代謝，保持肺組織細(xì)胞外環(huán)境的穩(wěn)定，確保肺部細(xì)胞的正常生理功能。

02    肺成纖維細(xì)胞在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

肺成纖維細(xì)胞在肺部組織穩(wěn)態(tài)、修復(fù)和再生過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的角色, 而肺成纖維細(xì)胞的異常激活以及過(guò)度增生可能導(dǎo)致肺部組結(jié)構(gòu)的改變與功能異常，從而引起多種肺部疾病。肺成纖維細(xì)胞是肺部藥物研發(fā)中重要的體外模型和研究對(duì)象，在肺纖維化（PF）、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）及哮喘等多種肺部疾病藥物篩選、機(jī)制驗(yàn)證及療效評(píng)估等方面具有廣泛應(yīng)用。

藥物篩選與活性評(píng)估

體外培養(yǎng)的肺成纖維細(xì)胞可用于篩選抑制細(xì)胞異?；罨乃幬铩＠?，通過(guò)檢測(cè)藥物對(duì)成纖維細(xì)胞增殖（如CCK-8、EdU標(biāo)記）、遷移（如Transwell實(shí)驗(yàn)）、肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化（α-SMA表達(dá)水平）及ECM（如I型膠原蛋白、纖維連接蛋白）合成的影響，篩選出潛在的抗纖維化藥物。

機(jī)制驗(yàn)證及靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)

利用肺成纖維細(xì)胞研究藥物的作用靶點(diǎn)。例如，通過(guò)基因敲除/敲入、RNA 干擾等技術(shù)調(diào)控特定信號(hào)通路（如TGF-β/Smad、PI3K/Akt、MAPK等），觀察肺成纖維細(xì)胞功能變化，明確藥物是否通過(guò)抑制這些通路發(fā)揮作用，為靶點(diǎn)驗(yàn)證提供依據(jù)。還可通過(guò)高通量測(cè)序或蛋白質(zhì)組學(xué)分析激活態(tài)肺成纖維細(xì)胞的差異基因/蛋白，篩選出可能的治療靶點(diǎn)（如特定細(xì)胞因子受體、轉(zhuǎn)錄因子），并利用細(xì)胞模型驗(yàn)證其有效性。

藥物毒性評(píng)估

藥物對(duì)肺部的潛在毒性（如肺損傷、纖維化風(fēng)險(xiǎn)）需要通過(guò)體外模型初步評(píng)估，肺成纖維細(xì)胞是重要工具：

1.細(xì)胞毒性檢測(cè)：通過(guò)檢測(cè)藥物對(duì)肺成纖維細(xì)胞存活率、形態(tài)變化的影響，評(píng)估藥物的直接毒性。

2.纖維化傾向預(yù)測(cè)：某些藥物可能誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞異?；罨?，通過(guò)檢測(cè)藥物處理后細(xì)胞ECM分泌量、α-SMA表達(dá)等指標(biāo)，預(yù)測(cè)其引發(fā)肺纖維化的潛在風(fēng)險(xiǎn)（如某些化療藥物、抗心律失常藥物）。

組織工程和再生醫(yī)學(xué)

肺成纖維細(xì)胞可誘導(dǎo)重編程為多能干細(xì)胞，或與肺泡上皮細(xì)胞共培養(yǎng)構(gòu)建肺類器官（lung organoids），用于肺損傷修復(fù)模型或藥物篩選。其在生物材料支架中的定向分化也為人工肺開(kāi)發(fā)提供新思路。

肺靶向SiRNA遞送

目前醫(yī)藥市場(chǎng)針對(duì)常見(jiàn)肺部疾病的臨床治療策略主要局限于生物制劑、抗生素和小分子化藥。這些藥物多以控制疾病進(jìn)展和改善患者疾病發(fā)作頻率為主，無(wú)法從基因?qū)用婵刂瓢l(fā)病。同時(shí)由于生物制劑和小分子藥物通常存在脫靶效應(yīng)或不良副作用，患者肺部疾病治療效果不佳。siRNA療法在肝臟疾病治療領(lǐng)域的成功應(yīng)用使得進(jìn)一步探索肺部siRNA藥物治療成為可能?；趕iRNA的肺靶向遞送至關(guān)重要，需要結(jié)合了肺部和siRNA特性綜合設(shè)計(jì)遞送策略，而肺成纖維細(xì)胞是肺靶向siRNA遞送研究的重要工具。

03    IPHASE相關(guān)產(chǎn)品

綜上所述，肺成纖維細(xì)胞（Lung Fibroblasts）在肺部生理穩(wěn)態(tài)維持和病理?yè)p傷中扮演著復(fù)雜而關(guān)鍵的雙重角色：正常情況下，它是肺組織的 “守護(hù)者”；而在異常激活時(shí)，它卻可能成為肺結(jié)構(gòu)與功能的 “破壞者”，導(dǎo)致多種肺部疾病發(fā)生。這種特性使其成為理解肺穩(wěn)態(tài)維持與疾病發(fā)生的關(guān)鍵靶點(diǎn)，也為肺部疾病的精準(zhǔn)治療提供了獨(dú)特視角。因此，研究肺成纖維細(xì)胞對(duì)于理解肺部生理功能、疾病機(jī)制及開(kāi)發(fā)新型治療策略（比如肺靶向siRNA藥物）等方面具有重大意義。鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，憑借先進(jìn)的設(shè)備、專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，成功研發(fā)出正常人肺成纖維細(xì)胞（Normal Human lung Fibroblasts），助力客戶進(jìn)行肺部藥物開(kāi)發(fā)等研究。

• 人肺成纖維細(xì)胞

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