重大突破！蛋白UPF3A和UPF3B調(diào)控無義介導的RNA降解

在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種一度被認為是無關(guān)緊要的蛋白在包括從男性生育力到早期胚胎發(fā)育在內(nèi)的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。相關(guān)研究結(jié)果于2016年3月31日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“The Antagonistic Gene Paralogs Upf3a and Upf3b Govern Nonsense-Mediated RNA Decay”。

論文通信作者、加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院生殖醫(yī)學系教授Miles Wilkinson博士說，“我們獲得多方面證據(jù)證實UPF3A蛋白是無義介導RNA降解（nonsense-mediated RNA decay, NMD）途徑的強效抑制劑。UPF3A之前被認為發(fā)揮著*相反的作用--- NMD途徑的促進劑，但是作用較弱，影響比較小。因此，在這個領(lǐng)域，UPF3A很大程度上被忽略了。”

NMD途徑是一種至關(guān)重要的質(zhì)量控制機制，被細胞用來清除缺陷的信使RNA（mRNA），即負責傳遞基因編碼指令的分子。如果不被降解，這些異常的mRNA導致較短的蛋白版本形成，這能夠引發(fā)細胞混亂。Wilkinson說，“通過阻止這些截斷的蛋白產(chǎn)生，NMD被認為能夠抵抗很多疾病，包括癌癥、糖尿病和范圍涵蓋較廣的遺傳病。”

Wilkinson說，為了增加NMD途徑的有效性，人們能夠開發(fā)出抑制UPF3A的藥物，這是因為UPF3A是這個途徑的天然抑制劑。利用這種方法可能潛在治愈的疾病包括糖尿病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和一種被稱作馬凡綜合征（Marfan syndrome）的結(jié)締組織遺傳病。

論文共同*作者、Wilkinson實驗室博士生Samantha Jones說，“鑒于15%～30%的人類遺傳病是由于檢測到的NMD途徑突變導致的，因此能夠被‘NMD療法’潛在治療的遺傳病范圍是比較寬廣的。”

因為UPF3A在雄性睪丸中高度表達，所以研究人員也研究了UPF3A是否可能也在生育力中發(fā)揮作用。在小鼠實驗中，他們敲除了雄性小鼠生殖細胞---產(chǎn)生精子的細胞---中的UPF3A，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些突變小鼠產(chǎn)生非常少的精子。

研究人員發(fā)現(xiàn)缺失UPF3A極大地降低睪丸中經(jīng)歷減數(shù)分裂---一種產(chǎn)生精子和卵子的細胞*的過程---的細胞數(shù)量。Wilkinson說，“還需開展更多研究，不過UPF3A缺失可能導致這種減數(shù)分裂過程本身發(fā)生缺陷。”

研究人員也在模式生物小鼠體內(nèi)進行全局UPF3A基因敲除，發(fā)現(xiàn)這會導致胚胎早期死亡。Jones說，“這提示著UPF3A的NMD抑制功能也在胚胎發(fā)育的zui初階段發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。”

Wilkinson說，“這個故事的另一種轉(zhuǎn)折就是UPF3A有一種被稱作UPF3B的同源蛋白。UPF3B是由X染色體編碼的，在人類正常認知中起著關(guān)鍵性作用。”它在人體中的缺乏會導致智力障礙，而且與諸如自閉癥和精神分裂癥之類的神經(jīng)發(fā)育疾病高度相關(guān)聯(lián)。

不同于UPF3A，UPF3B是NMD途徑的激活劑。Wilkinson說，這有進化上的意義，這是因為產(chǎn)生這兩種蛋白的兩個基因是由同一個基因在大約5億年前---也是脊椎動物出現(xiàn)的時候---發(fā)生復(fù)制而產(chǎn)生的。

Wilkinson說，“盡管一種廣泛接受的說法是基因復(fù)制（gene duplication）促進物種產(chǎn)生和適應(yīng)，但是它仍然是一種人們知之甚少的進化力量。”尤其神秘的是，是什么讓新復(fù)制的基因免受降解。Wilkinson和同事們發(fā)現(xiàn)一種簡單的機制，該機制很可能讓5億年前新復(fù)制的UPF3A基因免受降解。它丟失一些功能必需的序列，變成一種抑制NMD途徑的蛋白。“在基因水平上，丟失功能比獲得功能更加容易。”

發(fā)現(xiàn)UPF3A和UPF3B具有相反的作用提示著它們是基因復(fù)制的一種相對罕見的進化結(jié)果---功能性拮抗（functional antagonism）。UPF3B啟動NMD途徑，而UPF3A關(guān)閉這種途徑。

但是NMD途徑為何擁有這種啟動和關(guān)閉開關(guān)呢？一種可能的答案來自于已得到確認的發(fā)現(xiàn)：NMD途徑不僅是一種質(zhì)量控制機制，而且也一種降解很多正常mRNA的途徑。Wilkinson說，“通過在發(fā)育特定時間點上降解許多編碼蛋白的mRNA，NMD途徑能夠潛在地顯著影響發(fā)育。”

確實，很多實驗室已發(fā)現(xiàn)NMD途徑在包括從果蠅到人類在內(nèi)的有機體的幾種類型細胞的發(fā)育中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Wilkinson說，“我們的結(jié)果提示著UPF3A和UPF3B發(fā)揮著類似音量控制的作用，在正常發(fā)育進行的合適時間點上對NMD途徑活性進行上調(diào)和下調(diào)。”