發(fā)現(xiàn)促進(jìn)癌癥存活的新代謝開(kāi)關(guān)

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒童醫(yī)學(xué)中心研究所(CRI)的研究人員鑒定出一種新的代謝途徑，這種途徑在對(duì)正常細(xì)胞是致命性的條件下協(xié)助癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖。相關(guān)研究結(jié)果于2016年4月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。

論文通信作者、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒科遺傳學(xué)與代謝部門主任Ralph DeBerardinis博士說(shuō)，“人們長(zhǎng)期認(rèn)為如果我們能夠靶向腫瘤特異性的代謝途徑，那么就有可能開(kāi)發(fā)出一種有效地治療癌癥的方法。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)兩種非常不同的代謝過(guò)程以細(xì)胞適應(yīng)與癌癥惡化相關(guān)性應(yīng)激（stress associated with cancer progression）所特別需要的方式相關(guān)聯(lián)起來(lái)。”

這項(xiàng)研究揭示出癌細(xì)胞利用兩種已知的代謝途徑---戊糖磷酸途徑（PPP）和克雷布斯循環(huán)（Krebs cycle, 也稱作檸檬酸循環(huán)）---的替代途徑抵抗毒性分子。這些毒性分子是通過(guò)氧化應(yīng)激殺死細(xì)胞的活性氧（ROS）。

這項(xiàng)研究建立于DeBerardini博士實(shí)驗(yàn)室早前的研究發(fā)現(xiàn)：克雷布斯循環(huán)，即細(xì)胞用來(lái)產(chǎn)生能量的一系列化學(xué)反應(yīng)，在某些情形下能夠反向循環(huán)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

DeBerardinis博士說(shuō)，大多數(shù)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞通過(guò)附著到富含營(yíng)養(yǎng)物的胞外基質(zhì)（ECM）上進(jìn)行生長(zhǎng)。他說(shuō)，“它們依賴于基質(zhì)附著來(lái)接收促進(jìn)生長(zhǎng)的信號(hào)和以一種促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活的方式調(diào)節(jié)它們的代謝。”他補(bǔ)充道，從這種基質(zhì)上脫落會(huì)導(dǎo)致ROS突然增加，這種增加對(duì)正常細(xì)胞是致命的。癌細(xì)胞似乎有一種變通方法。

哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)家Joan Brugge博士2009年發(fā)表在Nature期刊上的一項(xiàng)劃時(shí)代研究（Nature, 3 September 2009, doi:10.1038/nature08268）中，就已報(bào)道當(dāng)從胞外基質(zhì)上脫落時(shí)，健康細(xì)胞受到破壞。有趣地，DeBerardinis博士說(shuō)，那項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)將一種癌基因---一種潛在地導(dǎo)致癌癥的基因---導(dǎo)入正常的細(xì)胞中，會(huì)導(dǎo)致它在行為上類似于癌細(xì)胞，而且在從基質(zhì)上脫落后存活下來(lái)。

DeBerardinis博士說(shuō)，“另一項(xiàng)于2015年11月發(fā)表在Nature期刊上的研究（Nature, 12 November 2015, doi:10.1038/nature15726）來(lái)自CRI主任Sean Morrison博士實(shí)驗(yàn)室，發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的能夠從原發(fā)性腫瘤中脫落下來(lái)并且成功地轉(zhuǎn)移到身體其他部分的皮膚癌細(xì)胞能夠阻止ROS達(dá)到危險(xiǎn)的高水平。”

幾十年前，人們就已知道PPP是NADPH的主要來(lái)源，其中NADPH提供還原當(dāng)量（即電子）來(lái)清除ROS；然而，PPP在細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中產(chǎn)生NADPH，然而ROS主要是由另一種被稱作線粒體的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的。

DeBerardinis博士說(shuō)，“如果把ROS比作火，那么NADPH就好似是水，被癌細(xì)胞用來(lái)澆滅火。” 但是，來(lái)自PPP的NADPH如何能夠處理細(xì)胞中一個(gè)*不同的部分產(chǎn)生的ROS應(yīng)激？DeBerardinis博士說(shuō)，“我們所做的就是發(fā)現(xiàn)這是如何發(fā)生的。”

在當(dāng)前的這項(xiàng)研究中，研究人員證實(shí)癌細(xì)胞利用一種“搭載（piggybacking）”系統(tǒng)攜帶來(lái)自PPP的電子進(jìn)入線粒體中。這種電子運(yùn)動(dòng)涉及細(xì)胞質(zhì)中發(fā)生的一種特殊反應(yīng)，這種反應(yīng)類似于克雷布斯循環(huán)的一種逆反應(yīng)，將來(lái)自NADPH的電子轉(zhuǎn)移到一種被稱作檸檬酸的分子。接著，檸檬酸進(jìn)入線粒體，激活另一種途徑從而導(dǎo)致電子釋放同時(shí)在產(chǎn)生ROS的位點(diǎn)上產(chǎn)生NADPH，這就允許癌細(xì)胞不用附著到基質(zhì)上也能存活和生長(zhǎng)。

他說(shuō)，“我們已知道PPP和克雷布斯循環(huán)給癌細(xì)胞提供代謝益處。但是我們并不曾知道它們以這種異常的方式存在關(guān)聯(lián)。引人關(guān)注的是，正常細(xì)胞不能夠利用這種機(jī)制運(yùn)輸NADPH，因而因較高的ROS水平而死亡。”

DeBerardinis博士強(qiáng)調(diào)，這些發(fā)現(xiàn)是基于體外培養(yǎng)的細(xì)胞模型作出的，還必需開(kāi)展更多的研究來(lái)測(cè)試這種途徑在活的有機(jī)體中的作用。他說(shuō)，“我們特別興奮地測(cè)試這種途徑是否是腫瘤轉(zhuǎn)移所必需的，這是因?yàn)榘┘?xì)胞需要在從基質(zhì)上脫落的狀態(tài)下在血液循環(huán)中存活以便發(fā)生轉(zhuǎn)移。”