胰腺癌：脂肪和較差預(yù)后相關(guān)

肥胖問題日益嚴重，對衛(wèi)生系統(tǒng)的影響遠大于原來的預(yù)期，因為研究者們發(fā)現(xiàn)，肥胖是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一大風(fēng)險因素。肥胖個體胰腺導(dǎo)管腺癌——癌癥相關(guān)死亡的第四大原因——的發(fā)病率明顯上升。癌癥的一個標(biāo)志是炎性微環(huán)境，但肥胖個體中周圍結(jié)締組織（基質(zhì)）的改變?nèi)绾斡绊懓┌Y的發(fā)生、發(fā)展并不明確。Incio等人發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》（Cancer Discovery）雜志上的論文研究了在小鼠和人體中，腫瘤周圍的脂肪細胞促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的機制。

胰腺腫瘤形成涉及到明顯的組織結(jié)構(gòu)畸變。這種結(jié)構(gòu)畸變是由于包含消化酶的腺泡細胞被破壞，免疫細胞浸潤，強烈的纖維化反應(yīng)（即纖維化，腫瘤周圍形成過量的結(jié)締組織或膠原蛋白），以及高水平的胞外基質(zhì)材料沉積。肥胖個體的癌病灶通常含有更多的脂肪細胞。然而，胰腺癌在這些脂肪細胞的功能仍不清楚。但Incio等人的研究解開了這個謎團。

Incio等人證明，在小鼠中，脂肪細胞、免疫細胞和胰腺星狀細胞通過IL-1β和AT1血管緊張素受體驅(qū)動嗜中性粒細胞聚集到腫瘤周圍。這增加了胰腺癌微環(huán)境中的炎癥和纖維化反應(yīng)，從而導(dǎo)致化療效果差和預(yù)后不良。

在肥胖小鼠中，腫瘤微環(huán)境中的脂肪細胞數(shù)目增加，體積變大，部分原因是腫瘤侵入鄰近的白色脂肪組織。研究人員觀察到，脂肪細胞富集或靠近脂肪組織的腫瘤領(lǐng)域纖維化反應(yīng)更明顯。這些結(jié)果表明，纖維化是肥胖胰腺癌小鼠脂肪組織的標(biāo)志，并且纖維化反應(yīng)的一個組成部分——細胞外基質(zhì)膠原蛋白聚集在脂肪細胞附近也是肥胖個體的突出特點。Incio等人還發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境的脂肪細胞浸潤與患者預(yù)后較差和治療結(jié)果不佳相關(guān)。

Incio等人推測，胰腺癌患者中，肥胖相關(guān)的脂肪積累會增加纖維化，促進腫瘤發(fā)展，并阻礙化療劑的遞送和功效。當(dāng)他們檢查小鼠腫瘤特定區(qū)域的血液灌注時，他們發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠血液灌注明顯降低。為了確定血管灌注減少是否會導(dǎo)致化療劑的低效遞送，研究者們測定了小鼠對化療藥物5-氟尿嘧啶的攝取。與非肥胖對照小鼠相比，肥胖小鼠腫瘤對藥物的攝取顯著降低，從而降低了化療的療效（圖1）。

胰腺癌：脂肪和較差預(yù)后相關(guān)

圖1 脂肪細胞重塑腫瘤微環(huán)境。腫瘤的血供由血管支持，化療藥物隨著血管到達腫瘤。Incio等人報告說，肥胖的情況下，腫瘤血管灌注差，限制了腫瘤對藥物的攝取，導(dǎo)致化療效果差。在肥胖小鼠中，胰腺星狀細胞、免疫細胞，如嗜中性粒細胞、IL-1β信號傳導(dǎo)分子，以及脂肪細胞都有所增加。肥胖小鼠中，密度較大的細胞微環(huán)境會對腫瘤組織產(chǎn)生額外的機械應(yīng)力，并限制血管灌注。這種機械應(yīng)力的產(chǎn)生是因為脂肪細胞、嗜中性粒細胞、胰腺星狀細胞和組織微環(huán)境的其它組件發(fā)生相互作用。這些相互作用增加了嗜中性粒細胞等炎性細胞的數(shù)量，并在腫瘤附近產(chǎn)生過量纖維結(jié)締組織。

慢性纖維化被認為能增強腫瘤生長，降低藥物遞送效率。然而，在以前的研究中，無論使用抑制劑或是基因工程來抑制慢性纖維化，都會增加免疫抑制、加速腫瘤生長及降低存活，這意味著，腫瘤基質(zhì)可能限制腫瘤生長。

與此相反，Incio等人顯示，阻斷主要的促纖維化途徑AT1，能夠抑制腫瘤進展。他們認為，中性粒細胞遷移至腫瘤以及IL-1β合成是腫瘤生長的主要驅(qū)動因子，盡管血壓降低導(dǎo)致的灌注減少也起到了一定作用。當(dāng)研究者們清除掉中性粒細胞或使用抗體阻斷IL-1β時，免疫抑制的微環(huán)境得以重塑，胰腺癌生長減慢。靶向小鼠AT1受體時，其下游通路——諸如上皮到間充質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化或脂肪細胞分化——也可能會受到影響。有可能正是這些過程減慢了腫瘤的生長。

盡管研究者們把腫瘤大小和纖維化起來，但纖維化反應(yīng)或腫瘤生長誰先誰后難以判斷。因為腫瘤生長減慢，zui終會降低免疫細胞浸潤，從而降低纖維化。無論是哪種方式，Incio等人的研究結(jié)果都提示了，需要重新評估纖維化對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用，尤其是在肥胖情況下。

學(xué)界越來越認識到，機械應(yīng)力引起的細胞改變在諸多疾病中都起到了重要作用。穩(wěn)態(tài)中細胞受到的內(nèi)部和外部的力之間的平衡能調(diào)節(jié)細胞凋亡、增殖、粘附和遷移。應(yīng)力失衡可能導(dǎo)致腫瘤。另外，腫瘤微環(huán)境中的實體組織所施加的壓力可以壓縮血管，引起腫瘤灌注不佳。

Incio等人表明，AT1受體阻滯劑氯沙坦可減少細胞的機械應(yīng)力，并減慢小鼠胰腺癌的生長。目前肥胖情況下，應(yīng)力變化引起腫瘤微環(huán)境變化的轉(zhuǎn)錄開關(guān)仍需進一步研究。減少胰腺癌細胞受到的機械應(yīng)力可能是潛在的治療方法。通過減少基質(zhì)硬度，使腫瘤細胞外基質(zhì)正常化，可以比直接清除細胞外基質(zhì)成分更有效和更安全。

脂肪細胞和干細胞調(diào)控之間的關(guān)系是另一個關(guān)鍵問題。成熟白色脂肪細胞——即控制能量代謝的脂肪儲存——會以分泌信號蛋白的方式對營養(yǎng)條件和激素環(huán)境產(chǎn)生響應(yīng)。研究指出，白色脂肪能調(diào)節(jié)組織再生和干細胞，這意味著脂肪細胞在癌癥發(fā)展的多個方面起到重要作用。間充質(zhì)干細胞和間質(zhì)干細胞大大促進脂肪細胞的生成。機械應(yīng)力也是一些干細胞群增長的觸發(fā)條件。

確定胰腺中脂肪組織的來源、命運和表型（細胞是否形成白色或棕色脂肪，以及它們分泌的物質(zhì)）非常有意義。其它待研究的內(nèi)容包括：脂肪細胞募集、甚至促進免疫細胞分化的信號通路；脂肪細胞侵襲在腫瘤形成中的作用以及能量代謝異常在肥胖中的作用。

Incio等人的工作為脂肪細胞與促炎癥、促纖維化的腫瘤微環(huán)境的頻繁互動，加快的疾病進程和療效不佳做出了合理解釋。能否在不影響機體功能的情況下，靶向全身腫瘤相關(guān)的中性粒細胞、胰腺星狀細胞和脂肪細胞？這是把Incio等人的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成臨床手段的重大挑戰(zhàn)。針對IL-1β或中性粒細胞是否能提高預(yù)后還有待考證。不過的方法是加強運動，平衡飲食。