美國食品藥品管理局(FDA)及相關的組織，致力于制定長期法規(guī)服務大眾，確保藥品的效力、一致性和純度。當前《優(yōu)良操作規(guī)范(current Good Manufacturing Practices，cGMPs)》中的法規(guī)條例要求生產(chǎn)商按照詳細的過程和規(guī)范, 來確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全1。
長久以來，醫(yī)藥行業(yè)設計清潔驗證程序時，都圍繞來源于HPLC數(shù)據(jù)的主觀的限值和不切實際的回收率測試。實際上，很多淋洗樣品都只是達到藥典對于產(chǎn)品放行的規(guī)定，而非設備放行規(guī)定。
這篇應用文章旨在啟發(fā)讀者，重新思考目前清潔驗證中使用的分析方法，并質(zhì)疑是否在合適的應用中使用了合適的方法。
當前階段
過去的幾十年，其他行業(yè)已開始陸續(xù)使用因技術發(fā)展而產(chǎn)生的過程質(zhì)控戰(zhàn)略，事實證明其更高效，更有效。但是醫(yī)藥行業(yè)卻因為各種原因?qū)τ谶@一改進戰(zhàn)略的采納過于緩慢，其中，過程分析技術(PAT)的監(jiān)管不確定性就是原因之一。另外，之前對于清潔過程驗證的檢查指南(1993)被USFDA以外的監(jiān)察機構，指導性機構(ICH，PIC/s)所廣泛采用，用于指導客戶使用一個簡單框架或生命周期法來進行清潔過程的驗證。
然而，近業(yè)內(nèi)和監(jiān)管者同時注意到，使用TOC方法能實現(xiàn)質(zhì)量的提升和成本的控制，很多制藥企業(yè)開始采用非專屬性方法進行實時放行，以及清潔過程控制和生產(chǎn)設備放行。指導文件，如FDA PAT文檔所描述的，及FDA 2011年《過程驗證指南》，提供了如何使用非專屬性方法，以符合cGMP關鍵的中清潔應用的框架。過程驗證指南文檔對過程驗證生命周期方法的定義如下：2.3
期望階段
總有機碳(TOC)是一種關鍵質(zhì)量屬性(CQA，Critical Quality Attribute)，是檢測清潔的關鍵過程參數(shù)(CPP，Critical Process Parameters)的眾多手段之一。依靠定期實驗室淋洗或棉簽取樣的專屬性方法(例如HPLC)，與使用已確認、經(jīng)方法驗證并在清潔驗證生命周期的各關鍵步驟使用TOC儀相比較，前者相對效率低且不可靠。
但是，這種TOC的應用只能與清潔相關的過程驗證生命周期方法配合使用。在這一應用中每個階段都可能影響TOC值。例如，用戶需要了解潛在的使用TOC時所需的各種因素，及其對分析方法產(chǎn)生的影響。
未來階段
要注意到，大部分的藥典方法都不是專門為確認持續(xù)過程的分析儀，而預定或設計的。法規(guī)的指南建議用戶可考慮將TOC方法作為清潔驗證或確認的測試方法的一種“可替代的分析方法”。1 簡單來說，用戶有責任通過規(guī)定的方法與工藝驗證過程，對其預定的用途，建立分析儀的適用性。
除了為清潔過程驗證所使用的方法建立系統(tǒng)適用性，在清潔驗證生命周期中還有其他重要步驟需要考慮，以確保TOC符合cGMP、質(zhì)量專章與行業(yè)指導文件。
步驟如下：
設計
· 生產(chǎn)設備的目標用途
· 清潔劑和差情況的化合物
· 對生產(chǎn)設備的 TOC 取樣(棉簽或淋洗法)
· 回收率百分比研究
· 驗收限值或標準(風險評估和工藝產(chǎn)能)
· 分析儀器確認(USP<1058>)
· 其他驗證方法(ICH Q2r1)
確認(生產(chǎn)設備)
· 生產(chǎn)設備的TOC取樣(棉簽或淋洗法)
持續(xù)確效
· 生產(chǎn)設備的TOC取樣(棉簽或淋洗法)
采取行動
如之前所述，越來越多的公司正在使用TOC分析進行清潔驗證，因為它更快、更簡便，而且比其他分析方法更經(jīng)濟。TOC方法的樣品檢測量大，并減少了清潔驗證協(xié)議實施的時間。即便在生物制藥行業(yè)經(jīng)常遇到的化合物難溶于水，或者含大量蛋白質(zhì)情況下，也依舊有效，盡管如果清潔過程的設計是有效的話，這些化合物不應該存在。另外，F(xiàn)DA在檢測污染物殘留的規(guī)章指南中，已經(jīng)接受了TOC方法。
很簡單地就可以斷定，在清潔驗證的生命周期中，多種化合物必然需要多種分析測試。在多種測試中，某些意料之外的雜質(zhì)或清潔劑可能會被忽略，又或者在色譜法分析中出現(xiàn)未知峰。TOC能測出多種目標化合物，因為它是一種非專屬性方法。然而，遵循以下步驟，以確保成功的轉(zhuǎn)換及正確應用的實施還是非常重要的：
分析儀器的確認
分析儀器確認是一個過程，確保對特定測試使用分析方法是能符合目標用途的。根據(jù)cGMP規(guī)定，“企業(yè)所使用的檢測方法的準確度，靈敏度(檢測限)，專屬性和重現(xiàn)性(精確度)必須確立并有文件證明。”2在這種情況下用TOC法進行清潔過程驗證的測試之前，對分析儀器進行嚴格的確認就尤為重要。此方法包括由USP<1058>所建議的安裝確認、運行確認和性能確認(IQ/OQ/PQ)。
方法和過程驗證
清潔驗證的TOC實施方案通常由四個關鍵部分組成，以確保有效、高效地轉(zhuǎn)換為用TOC分析進行清潔過程驗證。
· 回收率(可行性)測試
回收率測試或者可行性測試常被作為建議方法，以確定分析物是否適用TOC方法。通常，這種研究只要確定在工藝物料流中，哪種化合物是難從設備表面清除的。這一研究的目的是為了論證，設備表面或水溶液中，目標化合物的回收率。研究應該在可控條件下的實驗室進行，但應盡可能反映制藥生產(chǎn)中清潔過程的真實情況。
· 方法驗證和取樣靈敏度測定模板
規(guī)定指出，制藥或生物制藥企業(yè)必須有文件記錄的程序，包含一系列額外進行的對清潔過程方法驗證的測試。這些協(xié)議用于證明一個系統(tǒng)或過程(常見或特殊的)，能在可靠的方式及控制中實現(xiàn)其目標用途，生產(chǎn)出的產(chǎn)品能持續(xù)滿足之前確定的規(guī)格。這些規(guī)范采用了ICH Q2r1中提及的驗證特性，包括線性、準確度和精確度。此外，基于直接與間接取樣技術確定靈敏度，是好的操作。3
· 設備性能確認
通常，所有制藥處理設備、管路、連接器、玻璃器皿和備件的自動或手動清洗順序，都按照同樣的工藝流程，即在后的淋洗步驟時采樣，并使用經(jīng)驗證的分析方法進行分析。這個步驟通常會包括TOC、電導率、內(nèi)毒素、微生物限度和pH。其他用于設備性能確認的分析包括產(chǎn)品專屬性試驗。然而，TOC僅僅是確認生產(chǎn)設備的眾多工具之一。4.5
· 持續(xù)確效(日常監(jiān)控或產(chǎn)品切換)
TOC僅僅是清潔過程的驗證狀態(tài)或產(chǎn)品切換時的日常監(jiān)控的多種手段之一。也有其他*的方法，在實驗室以外，收集樣品，分析TOC，并報告結果或通過/失敗標準。若把TOC方法從實驗室轉(zhuǎn)換至生產(chǎn)區(qū)域，能實時“在使用點“檢測，這將是一個有效果且有效率的途徑。但是在轉(zhuǎn)換前，必須建立并執(zhí)行比較性協(xié)議。1
參考文獻
1. FDA網(wǎng)站：www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#TOC
2. “黃金表格(The Gold Sheet).” FDC 報告，March 2005
3. FDA 網(wǎng)站：www.accessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm
4. FDA指導文檔：制藥質(zhì)量控制實驗室檢查指南(Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories)
5. 假設生產(chǎn)設備的日常維護時停產(chǎn)(This assumes a production shut down for routine maintenance on manufacturing equipment.)
6. Andrew W. Walsh
7. USP <643>總有機碳(Total Organic Carbon)
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