自從2004年推出《PAT—制藥行業(yè)發(fā)展、生產(chǎn)和質(zhì)量保證的框架》行業(yè)指南以來，制藥業(yè)就已經(jīng)利用各種工具來實(shí)現(xiàn)理想的產(chǎn)品質(zhì)量。上述指導(dǎo)文件提供了科學(xué)的和基于風(fēng)險(xiǎn)的框架，旨在支持企業(yè)在藥品開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量保證方面實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新和高效。該框架建立在對(duì)工藝?yán)斫獾幕A(chǔ)之上，幫助企業(yè)進(jìn)行創(chuàng)新，幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)作出風(fēng)險(xiǎn)管控決策。

在創(chuàng)新時(shí)，需要用“旁線at-line"方法從工藝流程中獲得測(cè)量數(shù)據(jù)，例如，在接近工藝流程的地方測(cè)量樣品的總有機(jī)碳（TOC）。本文證明了旁線TOC分析法對(duì)于清潔驗(yàn)證的定期擦拭取樣的適用性和能力，探討了如何用Sievers^® M9便攜式TOC分析儀將旁線TOC分析法應(yīng)用到產(chǎn)品轉(zhuǎn)換過程。本文還展示了Sievers M9便攜式分析儀的多功能性，并舉例說明如何用TOC分析法來提高效率，確保在清潔和產(chǎn)品轉(zhuǎn)換過程中不會(huì)發(fā)生顯著污染。此外，本文還舉例說明了旁線TOC過程分析技術(shù)（PAT，Process Analytical Technology）的應(yīng)用。

2006年，一家大型制藥公司在清潔驗(yàn)證時(shí)使用了旁線TOC分析法。公司在制定了驗(yàn)證主計(jì)劃、選擇了最壞情況、確定了接受標(biāo)準(zhǔn)之后，就用《Sievers清潔驗(yàn)證支持包》中的任務(wù)模板和報(bào)告編制了具體的驗(yàn)證任務(wù)和報(bào)告，以進(jìn)行TOC清潔驗(yàn)證。驗(yàn)證文檔和分析結(jié)果表明，TOC分析法（用Sievers UV過硫酸鹽和膜電導(dǎo)法）非常適用，在分析方法的驗(yàn)證和達(dá)標(biāo)過程中回收了難以回收的化學(xué)成分。此外，TOC分析儀為便攜式儀器，可以方便地用于監(jiān)測(cè)生產(chǎn)設(shè)施的各種位置。公司使用Sievers認(rèn)證的系統(tǒng)適用性標(biāo)樣，并在取樣之前和之后進(jìn)行系統(tǒng)適用性測(cè)試。

根據(jù)任務(wù)報(bào)告，定期（或在切換產(chǎn)品時(shí)）進(jìn)行直接取樣（擦拭取樣）。經(jīng)過驗(yàn)證，直接取樣（擦拭取樣）和間接取樣（淋洗取樣）的接受標(biāo)準(zhǔn)確定為1.25 ppm C。盡管耐用性驗(yàn)證研究顯示了成功的結(jié)果，但公司仍選擇具挑戰(zhàn)性的區(qū)域來代表最壞情況，用擦拭取樣和TOC分析對(duì)其進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。圖1是大型Chromaflow色譜柱上的4個(gè)“最壞情況"或具有挑戰(zhàn)性的位置。

圖 1. 擦拭取樣的最壞情況位置

協(xié)議指出，應(yīng)在擦拭后進(jìn)行注射用水（WFI，Water for Injection）淋洗，以確保系統(tǒng)清潔，且擦拭過程不會(huì)污染系統(tǒng)或設(shè)備。在擦拭取樣后，將Sievers便攜式TOC分析儀移至原位清洗（CIP，Cleaning in Place）滑橇的位置，以分析WFI淋洗液。在最終淋洗循環(huán)時(shí)，采集TOC淋洗樣品以再次證明系統(tǒng)中沒有痕量取樣物質(zhì)（污染物）殘留。

在實(shí)驗(yàn)室中制備擦拭樣品和淋洗樣品，并測(cè)試系統(tǒng)適用性。在通過系統(tǒng)適用性測(cè)試之后，為TOC樣品分配實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（LIMS，Laboratory

Information Management System）編號(hào)。用設(shè)定的擦拭區(qū)域信息來標(biāo)記樣品，并將樣品信息輸入實(shí)驗(yàn)室電腦或設(shè)備專用的記錄中。將取樣材料和TOC分析儀拿到原位清洗和旁線取樣的生產(chǎn)車間。

采集擦拭樣品并重新連接部件之后，用M9便攜式分析儀的集成在線取樣器（iOS，Integrated On-Line Sampler）開始TOC分析。將分析結(jié)果記錄在實(shí)驗(yàn)室電腦和相應(yīng)產(chǎn)品轉(zhuǎn)換的文檔中。完成對(duì)棉簽的TOC分析之后，就開始WFI淋洗，按照相關(guān)程序設(shè)定的時(shí)間提取淋洗樣品。用Sievers M9便攜式分析儀旁線提取和分析淋洗樣品，以確保沒有來自棉簽或環(huán)境的痕量物質(zhì)污染設(shè)備。表1是生成的完整文檔的示例。

此例是使用創(chuàng)新儀器進(jìn)行PAT應(yīng)用的眾多實(shí)例之一。通常，可以用Sievers M9便攜式分析儀在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)完成產(chǎn)品轉(zhuǎn)換監(jiān)測(cè)或樣品定期監(jiān)測(cè)，幫助一個(gè)或多個(gè)產(chǎn)品設(shè)施提供高效率。此方法簡(jiǎn)便易行，可以節(jié)省產(chǎn)品轉(zhuǎn)換成本，且不影響分析性實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行定期水取樣或其它清潔驗(yàn)證的TOC取樣。質(zhì)控和生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)可以實(shí)時(shí)記錄分析結(jié)果，快速簽署驗(yàn)證包和產(chǎn)品轉(zhuǎn)換記錄，嚴(yán)格確保設(shè)備清潔，為下一批產(chǎn)品的生產(chǎn)做好準(zhǔn)備。

*如果發(fā)生偏差或TOC故障，產(chǎn)品轉(zhuǎn)換或定期監(jiān)測(cè)程序要求生成事故報(bào)告，LIMS編號(hào)應(yīng)記錄在實(shí)驗(yàn)室電腦和設(shè)備專用的記錄中。